背景与目的：由脂质和巨噬细胞相关的炎症引起的肝细胞功能障碍和死亡是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的特点。脂肪酸棕榈酸能激活肝细胞死亡受体5（DR5），导致其死亡，但是并不清楚这个过程如何促进巨噬细胞相关的炎症。来自梅奥诊所的研究者们设计实验期望阐明脂质诱导的DR5信号通路是否促进肝细胞分泌细胞外囊泡（EVs），进而这些EVs是否可诱导炎性巨噬细胞的表型。
方法：用棕榈酸、其代谢物溶血磷脂酰胆碱或稀释剂（对照）处理原代小鼠和人肝细胞和Huh7细胞。对所释放的EVs进行分离、鉴定、定量，并应用到巨噬细胞。用高脂肪、果糖和胆固醇诱导C57BL/6小鼠的NASH。一些小鼠用ROCK1抑制剂fasudil处理；2周后，分离血清EVs并做免疫印迹和纳米粒子追踪分析。收集肝样本并通过组织学、免疫组织化学、Q-PCR进行分析。
结果：与对照组相比，棕榈酸或溶血磷脂酰胆碱处理促进了原代肝细胞和Huh7细胞释放EVs。抑制DR5信号通路或Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）可降低这种EVs释放的增加。肝细胞来源的EVs包含肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，并且在小鼠骨髓来源的巨噬细胞中诱导IL-1β和IL-6 mRNA的表达。巨噬细胞的激活需要DR5和受体相互作用蛋白激酶1。用ROCK1抑制剂fasudil处理NASH小鼠可降低小鼠血清中EVs的含量；与此同时降低了肝损伤、炎症和纤维化。
结论：脂质可激活DR5信号通路，诱导肝细胞分泌EVs，激活巨噬细胞炎性反应。在肝细胞中抑制ROCK1依赖的EVs释放可能是开发治疗NASH患者的一个重要策略。
参考文献：
Hirsova, P., et al. (2016). "Lipid-Induced Signaling Causes Release of Inflammatory Extracellular Vesicles From Hepatocytes." Gastroenterology. IF=16.7
Schattenberg, J. M. and M. S. Lee (2016). "Extracellular Vesicles as Messengers between Hepatocytes and Macrophages in Nonalcoholic Steatohepatitis." Gastroenterology. IF=16.7
