肿瘤免疫抑制微环境严重限制了多种肿瘤免疫治疗的效果。其中，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，在肿瘤微环境中约占50%。巨噬细胞主要包含M1和M2两种构型。M1型巨噬细胞能够增强抗原呈递、激活Th1细胞以及分泌促炎细胞因子，产生抗肿瘤作用。相反，M2型巨噬细胞能够分泌免疫抑制细胞因子和趋化因子，抑制免疫，从而促进肿瘤的侵袭、生长和转移。在肿瘤微环境中，巨噬细胞主要以M2型为主，因此，将肿瘤相关巨噬细胞极化为M1型可有效逆转肿瘤免疫抑制状态，从而提高其抗肿瘤免疫治疗的效率。外泌体是直径在30-150 nm的纳米级囊泡，包含亲本细胞复杂的RNA和蛋白质。巨噬细胞来源的外泌体则由于亲本细胞的表型不同而表现出不同的功能。M2型巨噬细胞来源的外泌体具有促进肿瘤生长转移，抑制免疫应答的作用。而M1型巨噬细胞的外泌体则可以极化巨噬细胞为M1型，增强肿瘤的免疫治疗效果。近日，河北大学药学院刘会芳教授、南方医科大学附属东莞医院李振华研究员和国家纳米科学中心梁兴杰研究员合作，构建了一种基于抗原刺激的M1型巨噬细胞外泌体的肿瘤疫苗。相关成果以“Therapeutic exosomalvaccine for enhanced cancer immunotherapy by mediating tumor microenvironment”为题发表在Cell子刊iScience上(2021, 25(1):103639)。在此项工作中，作者构建了以M1型巨噬细胞外泌体为载体和免疫佐剂、OVA为模式抗原的肿瘤疫苗。该治疗性疫苗能够通过下调Wnt信号通路将肿瘤相关巨噬细胞极化为M1型，在改善肿瘤免疫抑制微环境的同时，提高外泌体疫苗对肿瘤生长和转移的抑制作用。研究人员首先提取小鼠的原代巨噬细胞，并用脂多糖将其极化为M1型。然后通过“抗原饲养”的方式制备携带抗原的工程化外泌体疫苗(M1OVA-Exos)。研究表明，一方面，治疗性外泌体疫苗可进入肿瘤组织，通过下调Wnt信号通路将M2型巨噬细胞极化为M1型，产生促炎因子杀伤肿瘤细胞，发挥治疗性作用，同时解决肿瘤微环境免疫抑制的问题。另一方面，由于携带肿瘤抗原，外泌体疫苗可利用免疫耐受的解除进一步激活机体免疫应答产生特异性治疗抗体。体内外实验均表明，该体系能够利用实现对恶性肿瘤的围困，增强对B16-OVA荷瘤鼠的免疫治疗作用。这项研究为基于外泌体的肿瘤疫苗的研发和建立新的免疫治疗策略提供了思路。Therapeutic exosomalvaccine for enhanced cancer immunotherapy by mediating tumor microenvironment. iScience. 2022 Jan 21; 25(1):103639.外泌体资讯网 iScience |刘会芳教授/李振华研究员/梁兴杰研究员合作研究：外泌体疫苗围困增强恶性肿瘤的免疫治疗
