该研究报告了COVID-19患者血浆中表达ACE2(evACE2)的循环细胞外囊泡(EVs)增加，其水平与疾病的严重程度相关。重要的是，从人血浆或细胞中分离出的evACE2通过与细胞ACE2竞争来中和SARS-CoV-2感染。与无囊泡重组人ACE2(rhACE2)相比，evACE2在阻断病毒刺突蛋白RBD结合方面的效力高出135倍，在预防假型和真实SARS-CoV-2感染方面的效力高出60至80倍。一致地，evACE2保护hACE2转基因小鼠免受SARS-CoV-2诱导的肺损伤和死亡。此外，evACE2抑制SARS-CoV-2变体（α、β和δ）感染的效力与野生型菌株相同或更高，支持evACE2的广谱抗病毒机制用于治疗开发以阻断现有病毒的感染以及未来使用ACE2受体的冠状病毒。
表达ACE2的细胞外囊泡
evACE2在体内充当诱饵，可以作为一种治疗剂，用于预防和治疗当前和未来的SARS-CoV-2毒株和后来的冠状病毒。一旦开发为治疗产品，evACE2作为一种毒性最小的生物治疗药物，有可能造福人类。
该研究首次表明evACE2能够对抗新的SARS-CoV-2变体，其功效与阻断原始菌株相同或更好。研究人员发现evACE2作为一种天然的抗病毒反应存在于人体血液中。越严重，在患者血液中检测到的evACE2水平就越高。
“每当一种新的SARS-CoV-2突变株激增时，原始疫苗和治疗性抗体可能会失去对抗alpha、beta、delta和最新的omicron的能力，”美国西北大学刘慧平副教授说。“然而，evACE2的优势在于它在阻断广泛的冠状病毒株方面的超强能力，包括当前的SARS-CoV-2、甚至未来的新的冠状病毒。小鼠研究证明了evACE2在预防或阻断通过飞沫传递到气道时感染SARS-CoV-2方面的治疗潜力。”
evACE2对RBD结合和SARS-CoV-2不同突变体感染的中和作用
evACE2是纳米颗粒大小的微小脂质囊泡，表达ACE2蛋白，就像病毒抓住的把手。这些囊泡充当诱饵，将SARS-CoV-2病毒引离细胞上的ACE2蛋白，这就是病毒感染细胞的方式。病毒刺突蛋白会抓住evACE2而不是细胞的ACE2，从而阻止它进入细胞。一旦被捕获，病毒要么无害地漂浮在周围，要么被巨噬细胞免疫细胞清除。它不能再引起感染。
“这项研究的关键是识别出体内天然存在的细胞外囊泡，它们在其表面表达ACE2受体，并作为针对COVID-19病毒的正常适应性防御的一部分，”外泌体领域大牛、MD安德森癌症中心Raghu Kalluri教授说。“在此基础上，我们发现了一种利用这种自然防御作为对抗这种毁灭性病毒的新潜在疗法。”
COVID-19大流行已被不断变化的SARS-CoV-2病毒挑战。最大的挑战之一是致病性冠状病毒的变异，它不断演变成具有突变的新病毒株（变种）。由于疫苗效率低和对治疗性单克隆抗体的耐药性，这些新病毒株的病毒蛋白spike发生了各种变化，感染率高，突破性增加。
“我们的研究表明，细胞外囊泡起到中和SARS-CoV-2感染的作用，并突出了细胞外囊泡在防御其他类型感染方面发挥更广泛作用的潜力，这可以在治疗上加以利用，”共同第一作者MD Anderson癌症生物学博士后研究员Kathleen McAndrews博士说。
西北大学和得克萨斯大学MD安德森癌症中心的evACE2专利正在申请中。目标是与行业伙伴合作，开发evACE2作为一种生物治疗产品（鼻喷雾剂或注射疗法），用于预防和治疗COVID-19。刘慧平、方德宇成立了一家初创公司Exomira，以获取这项专利并开发evACE2作为治疗药物。
“确定新的治疗方法仍然很紧迫，”刘慧平说。“我们认为evACE2可以应对挑战并对抗广泛的SARS-CoV-2毒株和未来新出现的冠状病毒，以保护免疫功能低的人（至少2.7%的美国成年人）、未接种疫苗的人（低收入国家的94%和美国超30%），甚至接种了疫苗但突破性感染的人群。”
参考文献：
El-ShennawyL, Hoffmann AD, Dashzeveg NK, McAndrews KM, Mehl PJ, Cornish D, Yu Z, TokarsVL, Nicolaescu V, Tomatsidou A, Mao C, Felicelli CJ, Tsai CF, Ostiguin C, JiaY, Li L, Furlong K, Wysocki J, Luo X, Ruivo CF, Batlle D, Hope TJ, Shen Y, ChaeYK, Zhang H, LeBleu VS, Shi T, Swaminathan S, Luo Y, Missiakas D, Randall GC,Demonbreun AR, Ison MG, Kalluri R, Fang D, Liu H. CirculatingACE2-expressing extracellular vesicles block broad strains of SARS-CoV-2. NatCommun. 2022 Jan 20;13(1):405. doi: 10.1038/s41467-021-27893-2.PMID: 35058437.
