肝硬化是世界范围的疾病，严重威胁人们的身体健康。肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段，目前认为通过有效的抗纤维化治疗，去除致病因素，减轻炎症反应，可以逆转已经形成的肝纤维化，因此逆转或改善肝纤维化是治疗肝硬化、预防癌变的关键。以往研究表明，巨噬细胞在肝纤维化的发生和发展过程中发挥重要作用，而进化上高度保守的Notch信号能调控巨噬细胞的功能状态，参与调控肝纤维化的进展。如在巨噬细胞中特异性敲除Notch信号的关键转录因子RBP-J能削弱小鼠肝纤维化。那么阻断巨噬细胞中的Notch信号传导是否可以治疗肝纤维化，如何实现呢？2022年1月，空军军医大学西京医院陶开山教授、王琳教授团队在Theranostics杂志在线发表了题为“Exosome-mediated deliveryof RBP-J decoy oligodeoxynucleotides ameliorates hepatic fibrosis in mice”的研究论文（doi: 10.7150/thno.69885）。为了实现巨噬细胞靶向性阻断Notch信号，该研究将转录因子诱骗（TFD）策略和外泌体联合应用。研究者设计了一个针对转录因子RBP-J的发夹型诱骗寡脱氧核苷酸（ODNs），其原理是诱骗ODNs含有RBP-J特异识别位点，能与基因启动子区RBP-J的结合位点竞争，从而抑制Notch信号下游靶基因的表达。他们通过检测下游基因表达、报告基因实验、凝胶迁移实验和染色质共沉淀等实验验证了该诱骗ODNs能抑制巨噬细胞的Notch信号激活。因循环系统回输的外泌体天然富集于肝脏，主要被肝巨噬细胞摄取。该研究利用外泌体这一特性将RBP-J诱骗ODNs靶向运送到肝巨噬细胞。他们从HEK293T细胞的培养上清中分离外泌体，利用电穿孔的方法将RBP-J诱骗ODNs转入外泌体，体内、体外证实负载RBP-J诱骗ODNs的外泌体能抑制Notch信号的激活，进一步将负载RBP-J诱骗ODNs的外泌体回输给四氯化碳（CCl4）和胆管结扎（BDL）诱导的小鼠肝纤维化模型中，发现其能抑制肝脏炎症，改善小鼠肝纤维化。总之，以外泌体递送RBP-J诱饵ODNs是一种很有潜力的肝纤维化治疗策略，值得进一步研究。图1 外泌体递送RBP-J诱骗ODNs靶向肝巨噬细胞治疗小鼠肝纤维化示意图Exosome-mediateddelivery of RBP-J decoy oligodeoxynucleotides ameliorates hepatic fibrosis inmice. Theranostics.2022;12(4):1816-1828. doi: 10.7150/thno.69885. 外泌体资讯网 Theranostics│空军军医大学西京医院陶开山教授、王琳教授团队：外泌体递送RBP-J诱骗寡脱氧核苷酸改善小鼠肝纤维化
