SPHK1（鞘氨醇激酶-1）催化鞘氨醇（sphingosine）磷酸化为1-磷酸鞘氨醇(S1P)，被发现在实体瘤中高表达。近日，Advanced Science杂志上发表一篇文章，报道发现细胞外囊泡(EV)是SPHK1存在于肿瘤微环境的关键转运蛋白。因此，包装SPHK1的EV提高了肿瘤微环境中的S1P水平，其中S1P表现为免疫抑制性。然而，S1P如何介导其在癌症中的免疫抑制作用的确切机制尚不清楚。研究表明S1P可以诱导T细胞衰竭。S1P还可以通过E2F1介导的转录上调程序性死亡配体1(PDL-1)的表达。值得注意的是，SPHK1抑制剂PF543提高了T细胞介导的细胞毒性。此外，在体内将PF543与抗PD-1抗体组合比单独使用PF543更有效地减少肿瘤负荷和转移。这些数据证明了一种以前未被认识的机制，即包装SPHK1的EV如何促进卵巢癌的进展，因此提出了抑制SPHK1/S1P信号传导以改善卵巢癌免疫检查点阻断（抗PD-1抗体）治疗的潜在临床应用。检查点免疫疗法试验，例如程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂疗法，在卵巢癌患者的治疗初期似乎很有希望。然而，广泛的研究表明反应率相当低：<5%，无论使用哪种药物靶向PD-1/PD-L1。最近，发现靶向免疫代谢作为增强抗PD-1治疗的潜在机制对黑色素瘤有效。一种治疗黑色素瘤的机制是免疫代谢物1-磷酸鞘氨醇(S1P)。S1P在鞘氨醇激酶1(SPHK1)磷酸化鞘氨醇时合成。SPHK1/S1P信号传导与癌症进展和转移有关，因为它调节许多关键的致癌事件，例如增殖、迁移、侵袭、粘附、血管生成和细胞凋亡。与这些观察结果一致，作者发现高级别浆液性卵巢癌患者血浆中S1P水平升高，组织样本中SPHK1酶高表达。此外，还已知S1P信号传导可控制免疫细胞运输。最近，研究发现S1P可以调节影响肿瘤微环境(TME)中T细胞代谢适应性的上游信号传导。靶向S1P信号以双重方式改善肿瘤控制：通过抑制肿瘤生长和增加T细胞的抗肿瘤活性。虽然众所周知SPHK1在细胞内磷酸化鞘氨醇以形成S1P，但作者最近发现卵巢癌细胞释放携带SPHK1的细胞外囊泡(EV)进入TME，从而使S1P在癌细胞外产生。已知EV通过促进转移、免疫调节、血管生成和组织再生来影响肿瘤进展。然而，含有SPHK1以及因此S1P升高的EV如何调节肿瘤微环境尚不清楚。此外，缺乏关于S1P影响免疫细胞对癌细胞反应性的数据。在评估肿瘤微环境中调节S1P水平的机制时，作者发现S1P上调肿瘤细胞中PD-L1的表达，激活耗尽细胞毒性T细胞活性的T细胞死亡机制。这些发现使作者在卵巢癌的同基因模型中将PF543（一种SPHK1抑制剂）与抗PD-1疗法相结合。研究发现肿瘤负荷显著降低，并提高了体内存活率。使用体内和体外方法，研究证明了i) EVs-SPHK1（SPHK1包装的EVs）诱导卵巢癌的免疫抑制和 ii) 用特异性抑制剂PF543靶向SPHK1，并结合抗PD-1治疗增强卵巢癌患者的免疫激活，从而提高生存率。GuptaP, Kadamberi IP, Mittal S, Tsaih SW, George J, Kumar S, Vijayan DK, GeethadeviA, Parashar D, Topchyan P, McAlarnen L, Volkman BF, Cui W, Zhang KYJ, Di VizioD, Chaluvally-Raghavan P, Pradeep S. Tumor Derived Extracellular VesiclesDrive T Cell Exhaustion in Tumor Microenvironment through Sphingosine MediatedSignaling and Impacting Immunotherapy Outcomes in Ovarian Cancer. AdvSci (Weinh). 2022 Mar 15:e2104452. doi: 10.1002/advs.202104452.PMID: 35289120.外泌体资讯网 Adv Sci：肿瘤EVs通过鞘氨醇激酶驱动肿瘤微环境中的T细胞耗竭
