聚乙二醇化脂质体是现代药物递送的基石平台，但是，包括聚乙二醇化脂质体阿霉素（又名 Doxil）等的药代动力学会导致皮肤的脱靶性蓄积，造成严重的皮肤毒性。来自美国科罗拉多大学的研究人员对聚乙二醇化脂质体在皮肤中的积累机制进行了探讨，发现脂质体在承受机械应力的区域最有效地聚集和外渗，且外渗可以通过完整的颗粒形式或脂质体成分进行。这项发表于ACS Nano杂志的研究提供了纳米药物在皮肤中异常积聚机制的理解。
图：这种外渗作用并不涉及细胞外囊泡运输途径
皮肤是人体最大的器官，具有重要的屏障和免疫功能。研究发现，许多纳米颗粒，包括脂质体、金纳米、硅纳米颗粒以及量子点，都会在小鼠皮肤中聚集。聚乙二醇化脂质体阿霉素（PEGylated liposomaldoxorubicin，PLD，又名Doxil）已广泛用于癌症治疗，但高达25%的患者存在严重的皮肤毒性副作用。Doxil会导致手掌和脚底出现剧烈疼痛、溃疡和色素沉着，因此也被称为“手足综合征（HFS）”或掌跖红细胞感觉障碍。HFS障碍体现于受影响区域的机械应力或压力，包括手掌、脚底、腋窝、骶骨区域、膝盖内侧、肘部后侧、臀部和手腕前折线。因此，患者应避免佩戴腰带、珠宝、紧身衣和绷带。皮肤毒性通常会干扰日常生活活动，会严重影响患者的身体、心理和社交活动。中重度HFS最有效的治疗方法是中断治疗、调整剂量和停止治疗，但这可能会影响疗效，尤其是在治疗环境中。因此，迫切需要更好的策略来降低皮肤毒性。
矛盾的是，尽管许多严格的研究致力于了解纳米给药系统在肿瘤中的积累，但对纳米粒子在皮肤中外渗的机制知之甚少。例如，皮肤病学文献中对Doxil毒性的解释表明“……脂质体的亲水性涂层似乎会导致药物积聚……”。另一项关于脂质体在小鼠皮肤中的药代动力学的研究表明，与其他区域相比，脂质体在足部皮肤中的累积速度更快，时间更长，但没有对其积累机制进行了报道。最近，利用光纤近红外光谱和离体近红外成像，该研究团队证明了用吲哚碳菁染料DiR标记的长循环聚乙二醇化脂质体显示出比非聚乙二醇化脂质体多10倍的皮肤沉积。随后，利用活体显微镜研究了二碘标记聚乙二醇脂质体和聚乙二醇脂质体阿霉素在腹部和背部皮肤中的累积动力学。在小鼠全身注射后不久，脂质体外渗并积聚在真皮中，在注射后7天内可检测到脂质体。虽然这些研究表明，标记的脂质体能够从皮肤毛细血管中渗出，但鉴于健康皮肤中的毛细血管是无孔的，且不容易被大分子渗透，因此尚不清楚这一过程是如何发生的。因此，研究人员关注到几个关键问题：（1）哪些皮肤部位最容易外渗？（2）脂质体是否完好无损地渗出？（3）脂质体是通过被动还是主动过程外渗的？ 在这项研究里，研究人员使用离体成像和离体共聚焦显微镜，显示小鼠体内的聚乙二醇化脂质体主要在受到机械应力/压力的区域积累。足部皮肤的血管似乎特别容易渗出，呈现爆裂样外渗。Doxil是一种小而暗淡的纳米颗粒，不易修饰，因此研究人员探索了一系列在膜上或者内部用明亮荧光染料标记的聚乙二醇化脂质体制剂。使用高分辨率共聚焦显微镜和用不同染料标记的Doxil，研究人员观察到两种外渗模式：（1）作为完整的脂质体外渗；(2)作为分离的脂质体成分外渗。另一方面，稳定的交联氧化铁蠕虫状纳米颗粒仅作为完整的纳米颗粒外渗。脂质体和外泌体标记物CD81之间没有共定位，因此排除了胞吐作用的影响。此外，用标记的脂质体原位灌注福尔马林固定的足部皮肤表明，外渗是由被动的、与能量无关的扩散介导的，而不是通过白细胞途径通过“搭便车”介导。这些发现提高了我们对与皮肤病理相关的领域中纳米载体外渗途径的理解，并提出预防和治疗脂质体诱导的皮肤毒性的策略。
参考文献：PEGylated Liposomes Accumulate in the Areas Relevant to SkinToxicities via Passive Extravasation across "Leaky" Endothelium. ACSNano. 2022 Mar 28. doi: 10.1021/acsnano.2c00423.
外泌体资讯网 ACS Nano丨聚乙二醇化脂质体通过被动的内皮外渗而引起皮肤毒性
