恶性肿瘤的免疫治疗是近年来的研究焦点，尤其是嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T)更是具有里程碑式的意义。尽管在多种肿瘤的治疗中已获得了巨大的成功，但体外有活性的免疫组分在患者体内无法表现出完整的抗肿瘤效应，这始终是横亘于肿瘤免疫治疗的重要桎梏，CAR-T疗法也未能完全幸免。CAR-T细胞作为一种“活的药物”，体内异质性大，部分患者缓解期短暂且易出现复发。因此，深入研究限制CAR-T疗效的关键因素及其调控机制，发掘针对性策略，对CAR-T临床疗效的提高和适应症的推广极为重要。
近日，华中科技大学游泳、郭安源及朱晓健团队在Cancer Letters杂志上发表了题为“Tumor-derived extracellular vesicles induce invalid cytokine releaseand exhaustion of CD19 CAR-T Cells” (2022 Mar 31;215668)的研究。该研究证明了急性B淋巴细胞白血病细胞分泌的细胞外囊泡(EVs)携带CD19抗原， EVs短暂刺激能够活化CD19CAR-T细胞，这也是多项研究拟以EVs作为刺激因子的重要基础。EVs的短暂激活会诱导CAR-T细胞处于超生理的炎症状态，释放大量细胞因子，这可能是体内早期细胞因子释放综合征(CRS)的重要诱因。
活化信号平衡对决定T细胞的命运至关重要，持续性活化信号是CAR-T细胞在体外扩增时发生耗竭的重要机制。肿瘤细胞分泌的EVs本身是肿瘤分泌的重要免疫抑制介质。该课题组既往研究表明白血病来源的EVs会通过传递miRNA分子诱导T细胞耗竭。这项研究表明，CD19阳性的急性B淋巴细胞白血病细胞分泌的EVs会以抗原依赖的方式激活CD19 CAR-T细胞，持续活化导致CD19 CAR-T耗竭，表现为多种免疫抑制性受体表达升高、过度的细胞分化、增殖和抗肿瘤等效应功能下降。此外，单细胞转录组测序分析发现在经肿瘤EVs刺激后CAR-T细胞从活化到耗竭过程中，效应细胞和耗竭性细胞等重要细胞亚群的显著变化，以及炎症和免疫相关信号通路的活性变化。结果发现HIF-1A、NFΚB1和STAT3等分子以及HIF-1/STAT信号通路可能与CD19 CAR-T细胞耗竭的调控有关。这项研究表明肿瘤患者体内广泛存在的抗原阳性EVs有可能是CAR-T细胞耗竭和细胞因子释放综合征的重要诱导因子，肿瘤EVs有望成为CAR-T细胞功能的重要预测因子，为寻找CAR-T细胞耗竭干预靶点和加强其疗效提供关键切入点，为实现肿瘤的免疫治愈提供潜在可能性。
本文的第一作者是华中科技大学同济医学院附属协和医院的朱小瑛博士生命科学与技术学院博士后胡慧，通讯作者为华中科技大学游泳教授、郭安源教授及朱晓健教授。
参考文献：
Tumor-derivedextracellular vesicles induce invalid cytokine release and exhaustion of CD19CAR-T Cells, Cancer Lett. 2022, 31;215668. doi:10.1016/j.canlet.2022.215668.
外泌体资讯网 Cancer Letters | 华中科技大学游泳、郭安源及朱晓健团队：肿瘤来源细胞外囊泡——伪肿瘤信号对CAR-T功能的影响
