肿瘤免疫微环境是对癌症免疫治疗反应的决定因素。大多数癌症患者都使用过放射疗法，因为放疗对恶性细胞具有直接的细胞毒性作用，且可以重新编程肿瘤免疫微环境。来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员在Semin Cancer Biol杂志上发表综述，简要总结放疗通过激活免疫刺激和免疫抑制信号通路重塑肿瘤免疫微环境的关键机制，并描述了外泌体在这一过程中的新兴作用，讨论了临床前研究中确定的一些途径的临床相关性。 肿瘤的发展是肿瘤细胞与其起源的组织环境之间复杂而动态的相互作用的结果。肿瘤微环境 (TME) 包括成纤维细胞、血管和淋巴管、免疫细胞和非细胞性因子（例如细胞因子、趋化因子、代谢物等）。肿瘤细胞的生长会破坏组织的稳态，并且肿瘤细胞会表达具有突变蛋白抗原，从而导致先天性和适应性免疫细胞激活。最近的证据表明，肿瘤抑制基因的缺失是肿瘤细胞需要避免被适应性免疫系统清除的结果，这突出了免疫系统在塑造肿瘤生物学中的关键作用。肿瘤逐步发展到转移，与逃避免疫介导的管控相关，免疫介导的管控通过多种不同的机制发生，导致不同的肿瘤免疫表型。因为有证据表明，自发抗肿瘤的T细胞活性（产生俗称“热肿瘤”的免疫表型）可提高患者的生存率和对治疗的反应，目前人们正在努力诱导和增强低T细胞活性或无T细胞活性的肿瘤组织（也称为“冷肿瘤”）中的免疫表型。放射治疗 (Radiation therapy，RT) 是正在研究的治疗策略之一，因为RT能够将冷肿瘤转化为热肿瘤。RT 是癌症治疗的基石，超过一半的患者接受过RT相关的姑息治疗、确定治疗或辅助治疗。虽然 RT 传统上用于局部区域控制，但越来越多的证据支持RT 增强对肿瘤免疫治疗的全身反应的潜力。广泛的临床前研究已经确定了一些分子机制，这些机制包括RT诱导抗肿瘤T细胞反应、将 TME重塑为热肿瘤。在这篇综述中，研究人员讨论了RT辐射引起的局部炎症反应可以重塑肿瘤和免疫系统之间的通讯的主要机制。结果反映了免疫抑制信号之间的平衡：肿瘤抗原呈递和效应T细胞活化的增加，以及辐射诱导的肿瘤排斥的免疫抑制信号的阻碍。同时，研究人员还讨论了小细胞外囊泡（包括外泌体）在这一过程中的新兴作用。细胞外囊泡 (EV) 在TME内的细胞间通讯中所起的作用越来越受到重视。根据国际细胞外囊泡协会的指南，外泌体的平均尺寸为100纳米，最好将其定义为小细胞外囊泡 (sEV)，并且外泌体在辐射引起的TME中在发生变化。目前的证据表明外泌体可能在RT诱导的TME 重塑中发挥重要作用。然而，关于所涉及的机制，仍有许多悬而未决的问题。关于RT如何改变由基质细胞（如成纤维细胞）产生的外泌体的信息也有限，最近的一份报告表明，RT对外泌体货物的调节有限。鉴于对sEV潜在诊断和治疗用途，预计未来几年会有更多见解。
总的来说，尽管有大量的临床前证据，但很明显，许多与使用RT以改善对免疫疗法的反应的临床转化有关的问题仍未得到解答。例如，转移所在的器官部位可能会影响RT的效果，正如最近的一项研究表明，肝转移通过虹吸T细胞降低对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应，这种影响可以通过RT诱导的肝转移中巨噬细胞的重塑来克服。最佳RT剂量和分割、以及 RT和ICI的顺序仍然存在争议，临床前研究表明，这些参数可能是成功或失败的决定因素。最后，随着重离子束（如碳和质子）在临床中的使用越来越多，重要的是要了解它们对TME 的生物学效应与常用光子的不同程度。临床研究（包括术前接受或不接受免疫治疗）为深入研究RT对肿瘤的影响提供了数据，许多此类研究正在进行中。因此，RT作为TME的免疫调节剂的新用途将在不久的将来向精准医学方法发展，为患者提供更有效的联合治疗方案。参考文献：Radiation therapy-induced remodeling of the tumor immunemicroenvironment. Semin Cancer Biol. 2022 Apr 8:S1044-579X(22)00098-0.外泌体资讯网 Semin Cancer Biol丨放射治疗诱导肿瘤免疫微环境的重塑
