间质性膀胱炎(interstitial cystitis, IC)又称膀胱疼痛综合征，是一种以膀胱疼痛为特点、严重的、原因不明的慢性炎症性膀胱疾病。IC好发于女性，我国女性患病率约100/10万人。因其反复而顽固的慢性疼痛，给患者带来巨大痛苦，严重降低生活质量。IC病因和机制的复杂性导致其治疗很难达到完全缓解和根治，包括口服药物、膀胱内药物灌注和手术等在内的各种治疗方法效果均不十分满意。因此，探索一种IC的有效新疗法成为亟待解决的临床问题。
近日，中山大学附属第三医院周祥福教授、刘柏隆副主任医师团队在Journalof Neuroinflammation杂志上发表了标题为“Extracellular vesicles derived frommesenchymal stem cells alleviate neuroinflammation and mechanical allodynia ininterstitial cystitis rats by inhibiting NLRP3 inflammasome activation” (2022Apr 6;19(1):80) 的研究成果。该研究发现脊髓背角神经元中NLRP3炎症小体的异常激活是导致IC相关神经炎症和慢性疼痛的重要原因；鞘内注射脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡(mesenchymalstem cell-derived extracellular vesicles, MSC-EVs)可以通过抑制神经元中NLRP3炎症小体活性以改善脊髓背角神经炎症，进而减轻IC的膀胱区疼痛和尿频症状，而MSC-EVs对神经元中NLRP3炎症小体的抑制作用可能部分归因于TLR4/NF-κB通路的下调。中山大学附属第三医院刘柏隆副主任医师和周祥福教授为本论文共同通讯作者，张弛博士后和黄勇硕士为论文共同第一作者。研究受到国家自然科学基金、广州市科技计划项目重点研发计划等基金支持。
既往针对IC的研究主要集中在膀胱局部，然而越来越多的证据表明IC涉及多个器官或系统的异常。该团队在前期系列性研究中证实了脊髓背角神经炎症介导的中枢敏化是IC慢性疼痛发生发展的重要机制，这项研究是对IC发病机制与治疗转化研究工作的进一步延伸。
该研究采用大鼠模型，发现在IC脊髓背角中NLRP3炎症小体被异常激活并主要定位在神经元，使用NLRP3炎症小体抑制剂MCC950进行干预处理可以改善脊髓背角神经炎症并减轻IC大鼠的膀胱区疼痛和尿频症状；接着，借助MSC强大的抗炎功能，研究者提取了MSC-EVs并对IC大鼠进行鞘内注射，发现MSC-EVs治疗后脊髓背角中的NLRP3炎症小体活性下降，胶质细胞活化程度和神经炎症得到抑制，IC大鼠的膀胱区疼痛和尿频症状也得到减轻；同时，与NLRP3炎症小体激活相关的TL4/NF-κB通路活性下调，提示该通路是MSC-EVs抑制神经元NLRP3炎症小体潜在调控机制。该研究从神经炎症的角度阐释了IC慢性疼痛的发病机制，并首次尝试将MSC-EVs用于IC的治疗研究，为IC的治疗提供了新思路和新策略。
图1 鞘内注射MSC-EVs改善IC大鼠的膀胱区疼痛及尿频症状
参考文献：
Extracellular vesicles derived frommesenchymal stem cells alleviate neuroinflammation and mechanical allodynia ininterstitial cystitis rats by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. JNeuroinflammation. 2022 Apr 6;19(1):80. doi: 10.1186/s12974-022-02445-7.
外泌体资讯网 J Neuroinflam | 中山大学附属第三医院周祥福、刘柏隆团队：鞘内注射间充质干细胞来源细胞外囊泡治疗间质性膀胱炎
