与循环单核细胞不同的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在人类癌症中普遍存在，并且包含异质TAM群体。肿瘤衍生信号，包括肿瘤释放的可溶性因子和细胞外囊泡 (EV)，它们各自对 TAM的影响可能不同。这项来自法国巴黎文理研究大学居里研究所的研究工作揭示了肿瘤细胞影响三阴性乳腺癌肿瘤相关巨噬细胞的机制。通过细胞外囊泡（EVs），肿瘤细胞促进了具有促炎特征的巨噬细胞的功能，并预示了更好的临床结果。这些EV作为工具，单独或与其他疗法结合使用，能够促进产生抗肿瘤免疫反应的有利环境。该研究发表于PNAS杂志上。
在肿瘤内，存在着不同群体的免疫细胞浸润，尤其是巨噬细胞，是肿瘤微环境的主要组成部分。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 有利于肿瘤进展，促进小鼠模型中的癌细胞侵袭和转移。最近对人类癌症的单细胞分析揭示了巨噬细胞群的异质性，使我们对 TAM 生物学有了新的理解。TAM 来源于循环单核细胞，这些单核细胞通过 CCL2-CCR2 趋化因子信号通路募集到肿瘤中。单核细胞转化为TAM的命运不是生来确定的，很大程度上取决于它们遇到的微环境诱导因素。具体而言，导致 TAM 异质性的肿瘤衍生因子的身份以及肿瘤内单核细胞分化的机制仍不清楚。
在影响 TAM 分化和激活的信号中，细胞因子和趋化因子是特征最为明确的诱导因素。然而，目前认为，细胞外囊泡（EVs）是新的TAM诱导剂。EV 是细胞间通讯的复杂载体，并被认为对巨噬细胞活化有影响。EVs，如外泌体、微囊泡、微泡和癌小体，是包含蛋白质和核酸的膜封闭结构，可以被包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型释放到细胞外环境中。一旦释放，EV 可以与受体细胞相互作用并调节其功能。特别是，肿瘤细胞释放的 EV 在塑造肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。EV 被证明可以通过触发促肿瘤或抗肿瘤免疫反应来调节癌症中的淋巴细胞和骨髓细胞功能，这可能取决于许多因素，例如所分析的肿瘤类型、阶段或 EV 亚型。
在这项研究里，研究人员讨论了与肿瘤衍生的可溶性因子相比，肿瘤衍生的 EV 在驱动 TAM 异质性方面的具体贡献。为此，研究人员专注于研究人类乳腺癌，因为乳腺癌存在高度浸润的巨噬细胞。他们发现三阴性乳腺癌细胞 (TNBC) 释放 EV 和可溶性分子，促进单核细胞向不同的巨噬细胞分化。EVs专门促进具有干扰素反应特征的促炎巨噬细胞。TNBC EVs 表面促进细胞存活的CSF-1以及促进cGAS/STING或其他激活途径的EV内货物共同导致这种特定巨噬细胞亚群的分化。值得注意的是，在患者的TAM中发现了表达EV诱导特征的巨噬细胞。此外，这种特征的更高表达与T细胞浸润和患者生存期的延长有关。总之，这些数据表明，TNBC 释放的携带CSF-1的EV促进了与TNBC患者更好的预后相关的肿瘤免疫微环境。
本研究证实了肿瘤EV和一般可溶性因子在诱导TAM 发生的显著功能差异，并将其归因于EV携带的生存和激活信号的组合。此外，本研究揭示了TNBC-EV促进良好预后相关的炎症性肿瘤微环境的能力。
