肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophage, TAM) 是肿瘤微环境的主要群体之一，参与上皮间质转化 (EMT)、细胞外基质重塑和新血管生成的过程，能够发挥抑制免疫、促进肿瘤进展、转移和治疗耐药性等作用。TAM在肿瘤组织中的浸润程度与多种人类癌症的不预后密切相关，其中包括肾细胞癌 (RCC)。然而，TAMs促进肿瘤进展和转移的具体机制以及TAMs与肿瘤细胞之间的相互作用仍有待进一步研究和阐明。

血管生成拟态(VM)是一种区别于经典肿瘤血管生成的，由肿瘤细胞自身成管形成的灌注模式。VM 通过为肿瘤细胞营造有利环境，促进其转移和发展，与许多癌症的不良预后有关。VM的形成拓充了肿瘤脉管系统，并为固有的或获得性抗血管生成治疗耐药抵抗提供了另一种机制。尤泊森研究团队于2021年在Oncogene杂志上发表研究结果表明，肾癌的发生发展与VM关系密切。因此，阻断VM可能是RCC的一种新的和协同性的抗血管生成疗法。然而，靶向TAM 介导的VM是否可以成为干预RCC 转移的前瞻性方法仍有待探索。

近日，哈尔滨医科大学附属第二医院尤泊森、董广璐、李学东团队在Cell Death& Disease杂志上发表了题为“Tumor-associatedmacrophage-derived exosomes transmitting miR-193a-5p promote the progression ofRenal Cell Carcinoma via TIMP2-dependent vasculogenic mimicry” (2022 Apr 20;13(4):382) 的研究。该研究发现 M2 型 TAM 衍生的外泌体中携带的miR-193a-5p可以通过下调 TIMP2 基因的表达促进 RCC 肿瘤细胞的血管拟态形成和侵袭性的增加。此外，在RCC小鼠原位异种移植模型的临床前研究证实 TAM 衍生的外泌体增强了血管拟态的形成并促进了肿瘤的生长和转移。该研究进一步揭示了TAM通过其衍生的外泌体在肿瘤发生发展过程中发挥的关键作用。

除了细胞因子介导的肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用外，细胞分泌的外泌体也因其对肿瘤微环境的强大的调节作用而受到越来越多的关注。该团队通过对肾癌患者的临床病理标本检测发现肿瘤组织中TAM的浸润与血管生成拟态的形成呈正相关，并且相较于早期阶段，晚期患者的TAM浸润及血管拟态形成更高。在此基础上进一步发现TAM 衍生的外泌体在其介导的肿瘤细胞血管拟态中发挥的关键作用，并阐明了潜在的调节机制。

分子机制上，研究者发现M2型巨噬细胞中高表达的HIF1A可通过结合于miR-193a-5p的启动子区调控其转录。进一步分析下游机制发现，TAM 衍生的外泌体中携带的 miR-193a-5p 通过特异性地吸附TIMP2 mRNA的 3' UTR 下调 TIMP2的蛋白表达，进而促进肿瘤细胞血管拟态的形成和侵袭性的增加。

在动物水平上，研究者发现，肿瘤相关巨噬细胞显著的增加了小鼠肿瘤增殖，转移以及血管拟态的生成，而通过对小鼠进行miR-193a-pinhibitor的处理后，肿瘤的增殖，转移以及血管拟态的生成显著减少，TIMP2的表达显著增高。这与我们之前在临床病例数据的分析一致，高浸润的TAM与血管拟态成正比，并且与肿瘤的恶化程度正相关，与肾癌病人的生存率呈负相关。

图：miR-193a-5p通过TAM外泌体下调RCC细胞中TIMP2的表达并促进其血管生成拟态和侵袭

该研究揭示肿瘤相关巨噬细胞中HIF1A通过增加TAM衍生外泌体中促癌miR-193a-5p的表达，降低肾癌中TIMP2的表达，进而促进肿瘤血管生成。该课题为肾癌抗血管治疗提供了新的思路与理论基础。​

参考文献:

Tumor-associated macrophage-derivedexosomes transmitting miR-193a-5p promote the progression of renal cellcarcinoma via TIMP2-dependent vasculogenic mimicry, Cell Death Dis.2022 Apr 20;13(4):382. doi: 10.1038/s41419-022-04814-9.

外泌体资讯网 Cell Death & Disease | 哈尔滨医科大学附属第二医院尤泊森、董广璐、李学东团队：肿瘤相关巨噬细胞外泌体传递miR-193a-5p介导TIMP2依赖的血管生成拟态促进肾细胞癌的进展