本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了细胞外囊泡传递miRNA调控成骨发育；第2篇那文章介绍了利用工程化外泌体调控铁死亡通路治疗胶质母细胞瘤的策略；第3篇文章介绍了突触位置对细胞外囊泡调控机制；第6篇文章介绍了肝细胞癌中外泌体用作肿瘤疫苗的研究进展；第8篇文章介绍了外泌体用于改变肿瘤干细胞静息状态从而改善肿瘤治疗效果的策略。
1.Small extracellular vesicle-mediated miR-320e transmission promotes osteogenesis in OPLL by targeting TAK1.
小细胞外囊泡介导的 miR-320e 传递通过靶向 TAK1 促进 OPLL 中的成骨。
[Nat Commun] PMID: 35513391
摘要：后纵韧带骨化（OPLL）是一种由后纵韧带异位骨化引起的脊柱疾病。其病理机制知之甚少，阻碍了非手术治疗的发展。在这里，我们着手探索 OPLL 中小细胞外囊泡 (sEV) 的功能和机制。对源自正常和 OPLL 患者韧带细胞的 sEV 进行全局 miRNA 测序，我们发现与其他 sEV 相比，miR-320e 在源自 OPLL 的 sEV 中大量表达。用 sEVs 或 miR-320e 治疗可显着促进正常纵韧带细胞和间充质干细胞的成骨细胞分化，并抑制单核细胞的破骨细胞分化。通过机制研究，我们发现 TAK1 是 miR-320e 的下游靶标，我们使用 OPLL 模型小鼠在体内进一步验证了这些发现。总之，我们的数据表明，OPLL 韧带细胞分泌促进骨化的 sEV，它们通过 miR-320e/TAK1 轴促进骨化的发展。
2.Synchronous Disintegration of Ferroptosis Defense Axis via Engineered Exosome-Conjugated Magnetic Nanoparticles for Glioblastoma Therapy.
通过工程外泌体共轭磁性纳米颗粒同步分解铁死亡防御信号用于胶质母细胞瘤治疗。
[Adv Sci (Weinh)] PMID: 35508804
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的中枢神经系统肿瘤之一，缺乏有效或足够的治疗方法。铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡方法，为GBM治疗开辟了新方向。然而，血脑屏障 (BBB) 渗透性差、肿瘤靶向能力降低和潜在的补偿机制阻碍了铁死亡药物在 GBM 治疗期间的有效性。在这里，提出了一种新型复合治疗平台，该平台将磁性纳米颗粒的磁性靶向特征和药物递送特性与用于 GBM 治疗的工程外泌体的 BBB 穿透能力和 siRNA 封装特性相结合。该平台可以在局部磁定位下富集在大脑中，并且 angiopep-2 肽修饰的工程外泌体可以触发胞吞作用，允许颗粒通过 BBB 并通过识别 LRP-1 受体靶向 GBM 细胞。GBM 的铁死亡协同治疗是通过二氢乳清酸脱氢酶的分解和谷胱甘肽过氧化物酶 4 铁死亡防御轴与 Fe 3 O 4 纳米颗粒介导的 Fe 2+ 释放的联合三重作用实现的。因此，目前的研究结果表明，该系统可以作为治疗胶质母细胞瘤的有前景的平台。
3.Local regulation of extracellular vesicle traffic by the synaptic endocytic machinery.
突触内吞机制对细胞外囊泡传递的局部调节。
[J Cell Biol] PMID: 35320349
摘要：神经元细胞外囊泡 (EV) 从突触前末端局部释放，携带对细胞间信号传导和疾病至关重要的货物。EV 来源于内体，但尚不清楚这些货物如何被引导至 EV 途径，而不是用于传统的内溶酶体降解。在这里，我们发现内吞机制在维持突触处具有释放能力的 EV 货物池方面发挥了意想不到的作用。内吞突变体，包括神经残骸 (nwk)、shibire/dynamin 和 AP-2，出乎意料地表现出局部突触前消耗，特别是 EV 货物。因此，nwk 突变体表型突触可塑性缺陷与 EV 货物 synaptotagmin-4 (Syt4) 的损失相关，并在 EV 货物淀粉样前体蛋白 (APP) 过表达时抑制致死性。这些 EV 缺陷在基因上与突触小泡回收和突触生长中的典型内吞功能是可分离的。内吞机制反对内体逆转录酶复合物来调节 EV 货物水平，并通过逆行轴突运输在突触货物清除的上游起作用。我们的数据表明了一种新的分子机制，可以局部促进货物装载到突触细胞外囊泡中。
4.Engineered extracellular vesicles and their mimics in cardiovascular diseases.
工程细胞外囊泡及其在心血管疾病中的模拟物。
[J Control Release] PMID: 35508222
摘要：心血管疾病（CVDs）是全球死亡的主要原因。目前针对心血管疾病的药物干预大多存在生物利用度低、保留率低、靶向性差、耐药性和副作用复杂等问题。细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的脂质囊泡，在心血管疾病的病理过程中起关键作用。具有卓越性能的工程 EV 和 EV 模拟物可以克服传统医学的局限性，从而成为 CVD 的替代治疗选择。在这篇综述中，我们总结了 EV 和 EV 模拟物的基本概念，强调了工程策略，最后讨论了工程化 EV 和 EV 模拟物对抗 CVD 的应用。我们相信这篇综述可以为工程化细胞外囊泡和细胞外囊泡模拟提供一些新的见解，并促进它们在 CVD 精确控制中的应用。
5.Extracellular vesicles-mediated interaction within intestinal microenvironment in inflammatory bowel disease.
细胞外囊泡介导的炎症性肠病肠道微环境内的相互作用。
[J Adv Res] PMID: 35499059
摘要：肠道是一个复杂的生态系统，通过肠道和微生物群的相互作用动态平衡。炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎症，涉及肠道微环境的失调。细胞外囊泡 (EVs) 作为细胞-细胞和细胞-有机体通讯的重要特征，有助于肠道内的稳态。最近，细胞外囊泡在疾病诊断和治疗的临床应用中显示出巨大的潜力。我们目前的综述讨论了肠道中不同来源的 EV 的调节功能，特别是它们在 IBD 临床治疗中的作用和应用。建立了 EV 介导的宿主肠道和微生物群之间的相互作用系统，以描述 IBD 发病机制及其治疗的可能机制。细胞外囊泡是向受体细胞传递包含遗传信息的分子的极好工具。多项证据表明，EV参与了肠道微环境中宿主与微生物群之间的相互作用。在具有微生物群失调的炎症性肠道中，作为调节剂的 EVs 旨在促进免疫反应和微生物重建。在不久的将来，基于 EV 的免疫疗法可能是治疗 IBD 的一种有前途的治疗方法。
6.Universal immunotherapeutic strategy for hepatocellular carcinoma with exosome vaccines that engage adaptive and innate immune responses.
肝细胞癌的通用免疫治疗策略，外泌体疫苗参与适应性和先天免疫反应。
[J Hematol Oncol] PMID: 35488312
摘要：利用针对个体患者肿瘤量身定制的癌症疫苗的个性化免疫疗法有望治疗具有高度遗传异质性的肿瘤，从而有可能彻底根除肿瘤。在这里，我们展示了一种生物纳米疫苗的一般策略，可触发针对肝细胞癌 (HCC) 的定制肿瘤特异性免疫反应。树突状细胞 (DC) 衍生的外泌体 (DEX) 涂有 HCC 靶向肽 (P47-P)、甲胎蛋白表位 (AFP212-A2) 和高迁移率基团核小体结合蛋白 1 (N1ND) 的功能域，一种用于 DC 募集和激活的免疫佐剂，通过外泌体锚肽形成“触发”DEX 疫苗 (DEX P&A2&N)。 DEX P&A2&N 特异性促进原位 HCC 肿瘤小鼠中 DC 的募集、积累和活化，从而增强肿瘤新抗原的交叉呈递和从头 T 细胞反应。 DEX P&A2&N 在具有大肿瘤负荷的 HCC 小鼠中引发了显着的肿瘤延迟和肿瘤特异性免疫反应。重要的是，当抗原性 AFP 肽被全长 AFP (A) 取代以形成 DEX P&A&N 时，原位 HCC 小鼠中的肿瘤被根除。补充 Fms 相关酪氨酸激酶 3 配体通过增加原位 HCC 小鼠对肿瘤再攻击的免疫记忆，极大地增强了 DEX P&A&N 的抗肿瘤免疫力。T 细胞的消耗、交叉呈递的 DC 和其他先天免疫细胞消除了 DEX P&A&N 的功能。这些发现证明了通用 DEX 疫苗通过触发针对每个个体的肿瘤量身定制的免疫反应来诱导肿瘤特异性免疫反应的能力，从而为个性化HCC 免疫治疗提供了一种可推广的方法。
7.Extracellular vesicles derived from mesenchymal stromal cells as nanotherapeutics for liver ischaemia-reperfusion injury by transferring mitochondria to modulate the formation of neutrophil extracellular traps.
源自间充质基质细胞的细胞外囊泡通过转移线粒体来调节中性粒细胞胞外陷阱的形成，作为肝脏缺血再灌注损伤的纳米治疗剂。
[Biomaterials] PMID: 35447404
摘要：作为纳米治疗药物，间充质基质细胞衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）被认为是全细胞治疗的有效替代品，并逐渐进入肝病的临床领域。在这项研究中，在临床样本和动物模型中，肝组织中的中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 形成被证实是肝脏缺血再灌注损伤 (IRI) 的关键因素。人类脐带衍生的 MSC-EVs (hUC-MSC-EVs) 可能起到减少 NETs 形成并随后改善肝脏 IRI 的作用。从机制上讲，我们发现 hUC-MSC-EV 包含转移到肝内中性粒细胞的功能性线粒体。这种效应触发线粒体融合，随后恢复中性粒细胞中的线粒体状态和功能，以减少 NETs 的形成。总的来说，我们的研究结果表明，MSC-EVs 通过将功能性线粒体转移到肝内中性粒细胞并修复其线粒体功能，从而发挥抑制局部 NETs 形成的纳米治疗作用，这突出了 hUC-MSC-EVs 对肝脏 IRI 的治疗价值。
8.Exosomal DEK removes chemoradiotherapy resistance by triggering quiescence exit of breast cancer stem cells.
外泌体 DEK 通过触发乳腺癌干细胞的静息状态退出来消除放化疗抗性。
[Oncogene] PMID: 35351996
摘要：肿瘤治疗通常针对原发性肿瘤块，但无法根除处于静息状态的抗治疗癌症干细胞 (CSC)。然后这些肿瘤细胞可以被激活以启动治疗后的复发和转移。在这里，我们从小鼠的三种乳腺肿瘤中鉴定并分离出具有高肿瘤起始和肿瘤球形成能力的静止状态的放化疗抗性 CSC。敲低和回复实验表明，DEK 是一种核蛋白，对 CSC 激活至关重要。然后使用外源 DEK 触发 CSC 的静息退出。ChIP-seq 和 ATAC-seq 表明 DEK 直接与染色质结合，促进其全基因组可及性。由此产生的表观遗传事件上调了包括 MYC 靶标在内的细胞激活相关基因的表达，而包括 p53 信号通路在内的细胞静止相关基因则被沉默了。然而，与 DEK 诱导的活化相结合，以前的抗性 CSC 随后被体外化学疗法破坏。在小鼠中，注射含 DEK外泌体的同时进行传统放化疗可根除原发性肿瘤以及以前耐药的 CSC，而不会复发或转移。我们的研究结果促进了对静息 CSC 激活机制的认识，并可能为消除与静息相关的治疗耐药性提供新的临床机会。
9.Exosome-derived circTRPS1 promotes malignant phenotype and CD8+ T cell exhaustion in bladder cancer microenvironments.
外泌体衍生的 circTRPS1 促进膀胱癌微环境中的恶性表型和 CD8+ T 细胞耗竭。
[Mol Ther] PMID: 35038580
摘要：环状 RNA (circRNA) 在不同的疾病中发挥着关键作用。外泌体是细胞间通讯的重要中间体。虽然两者都已在癌症中广泛报道，但很少研究外泌体衍生的 circRNA。在这项工作中，我们通过高通量测序鉴定了膀胱癌 (BCa) 组织和外泌体中不同表达的 circRNA。RNA pull-down、RNA 免疫沉淀和荧光素酶报告基因检测用于研究特定 circRNA、microRNA (miRNA) 和 mRNA 之间的相互作用。伤口愈合、Transwell、细胞计数试剂盒 8 (CCK8) 和集落形成测定用于研究体外的生物学作用。代谢组学用于探索特定 circRNA 如何影响 BCa 细胞行为的机制。流式细胞术用于研究特定 circRNA 如何影响肿瘤微环境中 CD8+ T<U+00A0> 细胞的功能。我们发现外泌体衍生的 hsa_circ_0085361 (circTRPS1) 通过海绵化 miR-141-3p 与 BCa 细胞的侵袭性表型相关。代谢组学和 RNA 测序 (RNA-seq) 确定 GLS1 介导的谷氨酰胺代谢参与了 circTRPS1 介导的改变。来自 circTRPS1 的外泌体敲除 BCa 细胞，防止 CD8+ T<U+00A0> 细胞衰竭，并抑制 BCa 细胞的恶性表型。总之，来自 BCa 细胞的外泌体衍生的 circTRPS1 可以通过 circTRPS1/miR141-3p/GLS1 轴调节细胞内活性氧 (ROS) 平衡和 CD8+ T细胞耗竭。我们的工作可能为 BCa 提供潜在的生物标志物和治疗靶点。
10.Extracellular vesicles in cardiovascular disease: Biological functions and therapeutic implications.
心血管疾病中的细胞外囊泡：生物学功能和治疗意义。
[Pharmacol Ther] PMID: 34687770
摘要：细胞外囊泡 (EV)，包括外泌体和微泡，是从细胞中自然释放的脂质双层颗粒。外泌体来源于多泡体 (MVE) 的腔内囊泡 (ILV)，并在 MVE-质膜融合后释放到细胞外空间，而微泡是通过质膜的直接向外出芽产生的。外泌体和微泡具有相同的膜取向，不同但重叠的大小；他们的货物内容被选择性地包装并取决于源细胞类型和功能状态。外泌体和微泡都可以将生物活性 RNA、蛋白质、脂质和代谢物从供体转移到受体细胞，并影响后者的生物学特性。在过去的十年中，它们作为心血管生理学和病理学中有效的组织间交流者的潜在作用越来越受到重视。此外，EVs 是用于疾病诊断和预后的有吸引力的生物标志物来源，因为它们通过与疾病发病机制密切相关的细胞过程获得其复杂的货物。此外，从各种干/祖细胞群中获得的 EV 已在各种心血管疾病的临床前模型中作为无细胞疗法进行了测试，并显示出明显令人鼓舞的益处。在这里，我们总结了最近关于 EV 在缺血性心脏病和心力衰竭中的生物学功能的研究结果，以及它们作为新型诊断生物标志物和治疗机会的潜力。
11.Mitochondrial, exosomal miR137-COX6A2 and gamma synchrony as biomarkers of parvalbumin interneurons, psychopathology, and neurocognition in schizophrenia.
线粒体、外泌体 miR137-COX6A2 和 γ 同步作为精神分裂症中小白蛋白中间神经元、精神病理学和神经认知的生物标志物。
[Mol Psychiatry] PMID: 34686767
摘要：精神分裂症的早期检测和干预需要基于机制的生物标志物来捕捉神经回路功能障碍，从而更好地对患者进行分层、监测疾病进展和治疗。在氧化还原失调小鼠 (Gclm-KO±GBR) 的前额皮质和血液中，氧化应激诱导 miR-137 上调，导致 COX6A2 和线粒体自噬标志物（NIX、Fundc1 和 LC3B）减少以及受损线粒体的积累，进一步加剧氧化应激和小白蛋白中间神经元（PVI）损伤。MitoQ 是一种针对线粒体的抗氧化剂，它挽救了所有这些过程。转化为早期精神病患者 (EPP)，血液外泌体 miR-137 增加和 COX6A2 减少，结合线粒体自噬标志物的改变。较高的外泌体 miR-137 和较低的 COX6A2 水平与 EEG 中 ASSR γ 振荡的减少有关。由于 ASSR 需要适当的 PVI 相关网络，因此 miR-137/COX6A2 血浆外泌体水平的变化可能代表 PVI 皮质微电路损伤的代理标志物。EPP 可分为两个亚组：（a）线粒体功能障碍“Psy-D”患者组，外泌体中 miR-137 水平高，COX6A2 水平低，（b）“Psy-ND”亚组没有/低线粒体损伤，包括在对照组范围内具有 miR-137 和 COX6A2 水平的患者。Psy-D 患者表现出更多受损的 ASSR 反应，与更差的精神病理学状态、神经认知能力以及整体和社会功能相关，这表明 PVI 线粒体的损伤会导致更严重的疾病谱。这种分层将允许以高选择性和特异性选择患者进行针对脑线粒体失调的治疗，并获得未来临床试验的临床和功能疗效。
12.Extracellular vesicles as natural therapeutic agents and innate drug delivery systems for cancer treatment: Recent advances, current obstacles, and challenges for clinical translation.
细胞外囊泡作为癌症治疗的天然治疗剂和先天药物递送系统：临床转化的最新进展、当前障碍和挑战。
[Semin Cancer Biol] PMID: 32977006
摘要：由于癌症在全球范围内对人类福祉构成重大威胁，因此许多研究人员已着手寻找有效的抗癌治疗剂。近年来，许多药物已被证明具有非凡的抗癌作用。然而，在许多情况下，由于与治疗剂相关的一些内在特性，例如靶向选择性差和循环中的半衰期短，治疗伴随着不良副作用。在这方面，细胞外囊泡 (EVs) 是一个多样化的天然细胞衍生囊泡家族，作为潜在的抗癌免疫疗法或抗癌药物的递送载体而受到关注，因为它们是细胞间通讯的天然机制。在这里，我们描述了关于将细胞外囊泡用作抗癌疗法的一些最热门的问题。首先，我们回顾了细胞外囊泡的生物学，提供了细胞外囊泡的最新定义，并强调了它们的循环动力学和归巢特性。接下来，我们分享我们对 EV 隔离、表征和功能分析的流行方法的看法。然后讨论了开创性和创新报告以及 EV 成像和 EV 载药策略领域的新挑战。最后，我们详细研究了 EV 在癌症治疗中的治疗应用，包括它们在癌症免疫治疗中的作用以及作为抗癌剂（包括紫杉醇和多柔比星等天然化合物）的天然递送系统。我们认为标准化方案和适当的分析方法对于提高 EV 研究的可重复性和严谨性以及确保 EV 成功转化为抗癌疗法至关重要。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
