管在常规癌症治疗过程中普遍使用膳食补充剂，但它们对包括免疫检查点疗法(ICT)在内的流行免疫疗法的疗效的影响尚不清楚。近日，MD安德森癌症中心余棣华教授团队在Cancer Discov杂志（IF39.397）上发表文章，报道发现膳食维生素E结合并抑制DC检查点SHP1以增加抗原呈递，引发抗肿瘤T细胞免疫，并增强免疫治疗效果。维生素E处理或SHP1沉默的DC/DC-EV可以开发为有效的免疫疗法。
VitE通过SCARB1进入DC后直接结合并抑制SHP1活性
膳食补充剂常用于一般人群和癌症患者。在常规癌症治疗期间使用膳食补充剂作为一种非常实用的方法引起了越来越多的关注。然而，关于膳食成分和营养补充剂对当前流行的免疫疗法的影响知之甚少。营养状况和免疫稳态之间的联系表明饮食干预可能会影响抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的功效。因此，确定有益的膳食补充剂并阐明增强癌症免疫治疗的具体功能机制可以指导癌症患者的临床应用。
基于T细胞的免疫检查点疗法(ICT)，如抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1，已在一部分癌症患者中恢复功能失调的肿瘤浸润效应T细胞和提供持久保护方面取得了惊人的临床成功。然而，ICT仍然受到低临床反应率和大量副作用的限制。因此，最大限度地提高抗癌治疗效果并最大限度地降低ICT的毒性是一项尚未解决的临床挑战。成功的抗癌免疫反应需要一系列逐步的事件，其中肿瘤中的免疫原性抗原呈递是关键决定因素。树突状细胞(DC)摄取并交叉呈递肿瘤抗原，以引发和激活细胞毒性T淋巴细胞，从而产生抗原特异性T细胞反应。然而，肿瘤浸润性DC通常会因在抑制性肿瘤微环境(TME)中诱导有效的免疫反应而变得严重功能障碍或耐受性，从而限制了基于T细胞的疗法的功效。激活DC或克服DC抑制信号可以增强T细胞抗肿瘤反应并增强ICT和其他免疫疗法的治疗效果。不幸的是，目前还没有临床上有效的策略来重振功能失调的DC。更好地理解DC功能的调节机制并相应地操纵DC可能有助于在各种临床环境中进行治疗开发。
SHP1抑制增强DC衍生EV的抗原交叉呈递以增强系统抗肿瘤免疫力
该研究结合对接受ICT治疗的癌症患者的电子健康记录(EHR)的分析和来自各种小鼠癌症模型的实验数据，发现补充VitE增加了ICT反应。VitE是包括癌症患者在内的成人广泛使用的膳食补充剂。作为抗氧化剂，VitE补充剂在动物模型中与通过抗炎、抗动脉粥样硬化和抗肿瘤作用增强免疫力有关。然而，VitE补充剂对癌症患者的益处尚不清楚，因为其临床研究显示疗效不一。重要的是，VitE改善疾病活动的机制仍然不清楚。该研究发现VitE主要通过抑制DC内在检查点Src同源区域2结构域的磷酸酶1(SHP1)来增强DC和DC-EV的肿瘤抗原呈递，从而增强抗肿瘤免疫力。令人信服的是，VitE处理DCs和DC-EVs是一种立即适用且有利的策略，可诱导有效的抗肿瘤免疫和增强免疫治疗反应。
VitE模型重振TADCs功能，增强抗肿瘤免疫力。树突状细胞(DC)是癌症免疫周期的中心调节者。在VitE处理后，VitE通过抑制pSHP1/SHP1来增强DCs和DC-EVs的交叉呈递，从而使功能失调的TADCs恢复活力，协同ICT和/或DC富集免疫诱导疗法，从而产生有效的抗肿瘤免疫。
延伸阅读：
余棣华教授2015年曾在Nature杂志发表文章，报道了脑微环境通过外泌体microRNAs促进肿瘤转移的重要发现。
- Nature：脑微环境通过外泌体microRNAs促进肿瘤转移https://www.exosomemed.com/109.html
- Nature：被外泌体“教唆犯罪”的肿瘤君https://www.exosomemed.com/112.html
- MD安德森癌症中心：关于外泌体的美国医疗研究https://www.exosomemed.com/964.html
参考文献：
YuanX, Duan Y, Xiao Y, Sun K, Qi Y, Zhang Y, Ahmed Z, Moiani D, Yao J, Li H, ZhangL, Yuzhalin AE, Li P, Zhang C, Badu-Nkansah A, Saito Y, Liu X, Kuo WL, Ying H,Sun SC, Chang JC, Tainer JA, Yu D. Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1. Cancer Discov. 2022 Apr 14:candisc.0900.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0900. PMID: 35420681.
