外泌体在肿瘤方面的功能逐渐受到重视，越来越多的报道开始展示出外泌体在肿瘤发生发展中的作用。在肿瘤的研究中，转移一直是肿瘤的关键，90%的肿瘤病人死亡的原因并非原位肿瘤的生长而是因为转移瘤对病人的致命打击。近年来，对肿瘤转移机制的研究十分火热，研究者们对这方面的进展的关注度也十分高涨。但多数研究都是从肿瘤细胞自身入手，寻找肿瘤细胞对转移靶器官微环境的适应或者改造，大量的研究报道倾向于认为肿瘤的转移多是由于转移靶器官微环境对肿瘤细胞的适应性筛选，转移瘤与原位瘤的差异主要来源于转移靶器官对转移细胞的筛选压力。虽然有种种迹象表明肿瘤细胞与转移微环境间存在相互作用，并且大量报道证实肿瘤细胞具有对转移靶器官微环境的改造能力，但关于转移靶器官对肿瘤细胞影响的报道却较为鲜见，较为完整阐释转移靶器官微环境对肿瘤细胞改造机制的报道更是凤毛麟角。10月19日，nature报道了来自德克萨斯大学安德森癌症研究中心的发现。
Dihua Yu研究组发现正常表达PTEN的肿瘤细胞在脑部定植时，其PTEN的表达会降低，当从脑部重新分离出来后，其PTEN表达水平会恢复到之前水平。进一步研究发现肿瘤细胞转移到脑部后可以被神经胶质细胞分泌的外泌体所改造，其外泌体内部携带的大量的miRNA-19a可以靶向肿瘤细胞内的PTEN mRNA从而影响肿瘤细胞内PTEN的蛋白水平，通过这一途径进而影响CCL2和NF-kB等通路促进肿瘤细胞的增殖，提升肿瘤细胞的抗凋亡能力，就这样通过神经胶质细胞的“教唆”，肿瘤细胞适应并改造了脑部微环境，为其转移定植和形成转移灶提供了环境基础。
我们将对这篇文章的行文思路和创新点进行解析。
该文章的实验研究思路相对简单，所涉及到的实验平台也相对较少。但文章的思路标新立异，另辟蹊径解释了一个在基础的gain of function（OE）和lose of function（KD）试验中没有表型的基因是如何真正发挥功能的。作者严谨的治学态度和缜密的思维值得我们学习和仿效。
首先，文章作者通过分析公共数据库中大量的测序数据，对比了病人中脑转移瘤和原位瘤的表达差异并且发现PTEN在脑转移瘤中表达水平明显低于原位瘤。按照一般的假设思路，作者提出了”PTEN的低表达促进肿瘤细胞的脑转移“。因此开始使用 lose of function（KD）的方法降低PTEN在肿瘤细胞的表达，以正常表达PTEN的细胞为对照开始体内实验。但是体内实验的结果很奇怪，作者发现PTEN低表达的细胞转移能力与PTEN正常表达细胞转移能力没有差别。 按照很多人的思路，到这里 可能会认为PTEN只是一个biomarker 因此放弃对其机制的进一步研究。但是作者并没有这么做，作者的严谨和缜密就在于此，他们将目光集中到为什么没有差异。随着新的疑问的提出，假设也随之建立”肿瘤细胞中的PTEN水平在脑组织微环境中受到影响而被降低“，依据此假设，设计了实验分别追踪体外、原位、肺转移灶、脑转移灶中的PTEN水平。最终发现，肿瘤细胞中的PTEN只在脑微环境的作用下被特异性的下调。
然后，作者将目光放在了寻找微环境中影响肿瘤细胞PTEN水平的因素方面。排除了通过细胞连接传递的信号的途径后，外泌体的功能走就了文章。通过阐释外泌体中miRNA-19a从胶质细胞传递到肿瘤细胞并抑制后者PTEN mRNA水平，解释了肿瘤细胞中PTEN在脑微环境中被下调的现象。
最后，通过常规的信号通路的分析，解释了肿瘤细胞中PTEN的降低与肿瘤细胞脑转移能力增强之间的关系。
该文章的亮点主要包括两方面: 1、通过外泌体途径解释了肿瘤细胞被胶质细胞影响从而展现出在体内体外不同的PTEN表达水平。发现了潜在的抑制脑转移的药物靶点。2、详细的展示了一个微环境改造肿瘤细胞的案例，并且暗示可能在之前的研究中，一些样本中差异明显而实验中没有功能的基因可能恰恰是通过这样的途径发挥功能的。
Zhang, L., et al. (2015). Microenvironment-inducedPTEN loss by exosomal microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature. 2015, 527,100–104.
Abstract: The development of life-threatening cancer metastases at distant organs requires disseminated tumour cells' adaptation to, and co-evolution with, the drastically different microenvironments of metastatic sites. Cancer cells of common origin manifest distinct gene expression patterns after metastasizing to different organs. Clearly, the dynamic interaction between metastatic tumour cells and extrinsic signals at individual metastatic organ sites critically effects the subsequent metastatic outgrowth. Yet, it is unclear when and how disseminated tumour cells acquire the essential traits from the microenvironment of metastatic organs that prime their subsequent outgrowth. Here we show that both human and mouse tumour cells with normal expression ofPTEN, an important tumour suppressor, lose PTEN expression after dissemination to the brain, but not to other organs. The PTEN level in PTEN-loss brain metastatic tumour cells is restored after leaving the brain microenvironment. This brain microenvironment-dependent, reversible PTEN messenger RNA andprotein downregulation is epigenetically regulated by microRNAs from brainastrocytes. Mechanistically, astrocyte-derived exosomes mediate an intercellular transfer of PTEN-targeting microRNAs to metastatic tumour cells, while astrocyte-specific depletion of PTEN-targeting microRNAs or blockade of astrocyte exosome secretion rescues the PTEN loss and suppresses brain metastasis in vivo. Furthermore, this adaptive PTEN loss in brain metastatic tumour cells leads to an increased secretion of the chemokine CCL2, which recruits IBA1-expressing myeloid cells that reciprocally enhance the outgrowth of brain metastatic tumour cells via enhanced proliferation and reducedapoptosis. Our findings demonstrate a remarkable plasticity of PTEN expressionin metastatic tumour cells in response to different organ microenvironments, underpinning an essential role of co-evolution between the metastatic cells and their microenvironment during the adaptive metastatic outgrowth. Our findings signifythe dynamic and reciprocal cross-talk between tumour cells and the metastaticniche; importantly, they provide new opportunities for effective anti-metastasis therapies, especially of consequence for brain metastasis patients.
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外泌体资讯网 Nature：被外泌体“教唆犯罪”的肿瘤君
