凋亡是一种细胞的程序性死亡方式，是器官生长发育和稳态维持的必要过程。凋亡细胞会产生大量凋亡囊泡( Apoptotic extracellular vesicles, apoEVs)，传统观念认为细胞产生大量apoEVs通过呈递“Find-Me”信号启动吞噬过程被而各种吞噬细胞清除。中山大学附属口腔医院施松涛/寇晓星教授团队曾首次提出凋亡囊泡在维持体内干细胞稳态中发挥重要作用，外源回输干细胞凋亡囊泡可作为新的生物治疗手段(Cell Research, 2018. DOI:10.1038/s41422-018-0070-2) 用于多种疾病的治疗当中，但凋亡囊泡在体内的代谢途径和功能仍不清楚。
近日，中山大学附属口腔医院×光华口腔医学院施松涛/寇晓星教授团队在国际著名期刊Bioactive Materials上发表了题为“Apoptotic extracellular vesicles are metabolized regulators nurturing the skin and hair”的研究论文 (2022 May 11;19:626-641)，报道了一部分外源性apoEVs以一种wave-like的形式通过皮肤和毛囊进行代谢。同时，外源性apoEVs可通过Wnt/β-catenin通路活化皮肤和毛囊间充质干细胞促进伤口愈合和毛发再生。有趣的是力学刺激可以通过Wnt/β-catenin通路加速这种凋亡囊泡排出的过程。该研究揭示了循环中囊泡从皮肤毛发代谢的新途径，生物性代谢物会以EV的方式经皮肤和毛发排出到体外，走向大自然，表达了“天人合一”的概念，并为皮肤和毛发疾病提供了新的无细胞治疗的治疗策略。
该研究通过尾静脉途径向小鼠体内注射荧光染料标记的apoEVs，利用免疫荧光、蛋白印迹、活体成像和超高分辨显微镜等手段观测到apoEVs可从皮肤和毛发排出体外，并使用双光子显微镜在活体小鼠上验证此现象。
图1. ApoEVs经皮肤和毛囊代谢
进一步研究表明，apoEVs在排出过程中可激活皮肤中的Wnt/β-catenin信号通路，促进皮肤的新陈代谢，而活化的β-catenin又可调控apoEVs的排出和皮肤更新，呈现一种wave-like形式。研究人员经尾静脉注射apoEVs后让小鼠跑步模拟加力，悬尾实验模拟失力，通过免疫荧光、蛋白印迹、流式和活体成像一系列实验发现跑步加速apoEVs排出，悬尾抑制apoEVs排出。进一步实验发现跑步降低小鼠血液中DKK1水平，悬尾使其升高，从而影响皮肤中活化的Wnt/β-catenin信号通路表达水平，导致apoEVs排出改变。
随后，研究人员分离凋亡缺陷小鼠的皮肤和毛囊间充质干细胞 (Mesenchymal stem cells, MSC），发现apoEVs在排出过程中活化MSC中Wnt/β-catenin信号通路，改善MSC性能，并进一步证明apoEVs具有促进伤口愈合和毛发再生的功能。
图2. ApoEVs促进毛发再生
图3. ApoEVs经表皮系统代谢的示意图
该项目研究得到了国家重点研发计划、“珠江人才”团队项目和国家自然科学基金支持。中山大学附属口腔医院×光华口腔医学院为第一单位，马兰主治医师是本论文的第一作者，施松涛教授和寇晓星教授是本论文通讯作者。
参考文献:
Circulating apoptotic bodies maintain mesenchymal stem cell homeostasis and ameliorate osteopenia via transferring multiple cellular factors. Cell Res. 2018 Sep; 28(9):918-933. doi: 10.1038/s41422-018-0070-2. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30030518.
Apoptotic extracellular vesicles are metabolized regulators nurturing the skin and hair. Bioact Mater. 2022 May 11;19:626-641. doi: 10.1016/j.bioactmat.2022.04.022. PMID: 35600968.
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