癌症是全球死亡的主要原因之一，需要阐明导致其进展的因素。外泌体是平均大小为 100 nm 的结构，可以运输蛋白质、脂质和核酸。来自伊朗伊斯兰阿扎德大学的研究人员在Journal Of Hematology & Oncology杂志上发表综述，全面并重点关注外泌体在癌症进展和治疗中的机制和功能，尤其是在癌症进展和肿瘤微环境重塑中的治疗价值。
癌症威胁世界各人民的生命健康，是仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因。癌细胞具有独特的特征，例如高增殖率、自我更新能力、癌症干细胞 (CSC) 特征、转移以及在不同分子途径之间切换以产生耐药性的能力。基于这些特性，研究人员已经开发出新型疗法，包括核酸药物和抗癌剂，以靶向癌细胞并抑制其进展。此外，新方法（例如使用纳米颗粒）已经被开发成功将治疗剂靶向递送至癌细胞。
最近，人们的注意力集中在一种称为细胞外囊泡 (EV) 的新型结构在癌症中的作用。EVs 起源于细胞膜，被认为是微囊泡或纳米囊泡。这些结构可以由所有原核和真核细胞以进化上保守的方式分泌。最初，EV 被认为是细胞或由细胞损伤形成的实体废物。然而，对 EV 的进一步研究表明，它们具有重要的生物学功能并且是重要的细胞成分。EV根据其大小、来源可以进行分类。研究最多的EV包括外泌体、微粒、脱落的囊泡、凋亡小体、耐受体、蛋白酶体和前蛋白酶体。EV的形成有两种不同的机制。在第一种机制中，EV 直接来自细胞膜出芽。在第二种机制中，EV在作为内吞系统的一部分，在多泡体胞吐过程中出现。EVs参与细胞中的生物学功能，并在病理状况中发挥重要作用。它们可以在细胞之间转移各种分子，是一种细胞间的交流方式。因此，它们在疾病诊疗中具有独特的作用，尤其是癌症。
在这项综述里，研究人员重点关注外泌体在癌症中的作用。这篇综述首先概述了外泌体的发现、它们的组成以及它们的生物发生途径，这对于理解这些结构非常重要。然后，研究人员介绍外泌体在肿瘤微环境 (TME) 重塑中的作用以及它们如何影响各种癌症标志，包括增殖、迁移和治疗反应。此后，文章讨论外泌体非编码 RNA (ncRNA) 如何影响癌细胞的进展。外泌体和调节癌症进展的关键分子信号通路也被探讨。最后，研究人员提供了对肿瘤衍生的外泌体以及与癌症患者治疗相关的外泌体的临床应用的见解。
第一，EV在肿瘤生长和侵袭两个方面的影响。当外泌体含有促肿瘤物质时，它们可以促进细胞周期进程和糖酵解，抑制细胞凋亡，而在自噬中的作用比较复杂。因此，应该进行进一步的实验来揭示受外泌体影响的癌细胞中凋亡和自噬之间的相互作用。与增殖类似，外泌体的货物决定了这些结构在诊疗迁移和侵袭的功能。EMT 和 MMP 在调节癌症进展方面受到外泌体的强烈影响。然而，大多数研究都集中在 EMT 机制上，由于 MMP的重要作用，因此建议揭示外泌体在靶向 MMP 和调节癌症转移方面影响的信号网络。癌细胞增殖和侵袭率决定了对治疗的反应。如果癌细胞具有很高的迁移和生长能力，它们可能会对治疗产生抗药性。因此，通过靶向外泌体，可以调节癌细胞的增殖和侵袭，并预测它们对治疗的反应。癌细胞的攻击行为主要取决于TME中的相互作用，比如由外泌体介导的巨噬细胞极化。
第二，EV对肿瘤治疗的反应性预测是一个临床关注点。外泌体可以降低癌细胞对化疗介导的细胞凋亡的敏感性。由于外泌体具有转移各种基因的潜力，它们可以影响癌细胞的进展并确定它们对治疗的反应。除了耐药性外，外泌体也可能参与引发放疗抗性。此外，外泌体可以诱导免疫细胞耗竭，降低 T细胞的细胞毒性，并介导免疫逃逸。通过引发慢性炎症，外泌体促进癌症进展。
第三，EV的内化机制也是研究重点。外泌体能够与细胞表面的受体结合，并且可以通过与整合素、四次跨膜蛋白和细胞间粘附分子结合而被内化。EV的内化机制包括网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞作用、脂筏摄取、巨胞饮作用、吞噬作用和与质膜的融合。因此，如果要将外泌体用于癌症治疗中的货物运输，则应阐明其内化方法并进行后续功能化以改善其细胞内积累。
第四，EV在药物递送方面的研究和应用。由于外泌体能够递送各种药物，因此它们有可能用作抗肿瘤药物的递送系统和癌症治疗中的遗传工具。各种抗癌剂，包括植物衍生的天然化合物如雷公藤内酯类和合成剂如顺铂、多柔比星和紫杉醇，可以通过外泌体转移到癌症治疗中。siRNA 和 CRISPR/Cas9 是嵌入外泌体中用于癌症治疗的遗传工具。使用外泌体递送治疗剂可能会导致细胞内积累增加和治疗效果提高。此外，外泌体的表面可以用配体修饰，以增加它们对癌细胞的选择性。
第五，EV在液体活检和癌症治疗的应用。由于外泌体可以从患者的血清中分离出来，被认为是癌症患者诊断和预后的可靠生物标志物。外泌体已在癌症患者的各种实验中用作生物标志物。除了诊断之外，外泌体还被用于提高其他癌症患者检测方法的准确性，例如 CT。值得注意的是，目前正在进行一项临床试验，以姜黄素作为治疗结肠癌的抗癌剂。该临床试验的结果非常重要，因为可能为外泌体作为药物递送系统在临床过程中的作用及其安全性提供新的见解。此外，目前正在进行一些关于外泌体分子谱分析的临床试验，这可能在不久的将来在精准医学领域发挥作用。
参考文献：Emerging role of exosomes in cancer progression and tumor microenvironment remodeling. J Hematol Oncol. 2022;15(1):83.
