国内外泌体领域进展总结（2022年6月）

6月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有276篇。IF>10的有19篇。本期主要内容包括：血清外泌体与戊型肝炎相关急性肝衰竭的关联、NK细胞外泌体调节免疫细胞以协同根除肿瘤、为放射治疗致敏设计的功能性免疫细胞外泌体、纤维蛋白靶向肽修饰的脂肪MSC EV促进骨修复、EV改善前列腺癌的诊断、EV miR-144是慢性间歇性缺氧诱导的内皮功能障碍的新机制、PTRF/cavin1通过EV释放促进胶母细胞瘤外排替莫唑胺和增加化学药物抗药性、aFGF调节星形胶质细胞外泌体治疗阿尔茨海默病的新机制等方面内容。内容十分丰富，不容错过。全部文献列表及部分文章原文可在外泌体之家论坛同名贴下下载。

1.【综述】华中科技大学杨祥良教授等：基于细胞外囊泡的药物递送系统通过调节癌症免疫周期来增强抗肿瘤治疗

Yong, T., et al. (2022). "Extracellular Vesicle-Based Drug Delivery Systems for Enhanced Anti-Tumor Therapies through Modulating Cancer-Immunity Cycle."

Adv Mater: e2201054. IF=32.086

尽管利用免疫系统对肿瘤的免疫疗法取得了很大进展，但在大多数癌症中的治疗效果仍然有限。目前的抗癌免疫治疗主要基于T细胞介导的细胞免疫，其高度依赖于触发癌症-免疫循环的效率，即肿瘤抗原释放、抗原呈递细胞的抗原呈递、T细胞活化、T细胞募集和浸润到肿瘤，以及T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。不幸的是，这些免疫疗法受到药物递送效率低的限制，并且仅作用于癌症免疫周期的一个步骤。由于高生物相容性、低免疫原性、内在细胞靶向性以及易于化学和遗传操作，基于细胞外囊泡的药物递送系统已被广泛用于增强抗癌免疫反应，作为多种药物或治疗策略的集成平台，以协同增效激活癌症免疫循环的几个步骤。该综述总结了与影响癌症免疫循环障碍相关的各种机制。同时，介绍了基于细胞外囊泡的药物递送系统在调节癌症-免疫周期中的制备和应用，特别是在改善T细胞募集和肿瘤浸润方面的应用。最后，简要讨论了基于细胞外囊泡的药物递送系统在转化临床应用中的机遇和挑战。

2.南京医科大学：血清外泌体来源的氨基甲酰磷酸合酶1在HEV相关急性肝衰竭患者中的诊断和预后价值

Xiang, Z., et al. (2022). "The diagnostic and prognostic value of serum exosome-derived carbamoyl phosphate synthase 1 in HEV-related acute liver failure patients."

J Med Virol. IF=20.693

背景：早期诊断和预后评估对HEV相关急性肝功能衰竭（HEV-ALF）患者具有重要意义。方法：该研究收集了200名健康对照者(HC)、200名急性戊型肝炎患者(AHE)和200名HEV-ALF患者的血清样本，以评估血清外泌体来源的氨基甲酰磷酸合酶1(CPS1)水平并确定其诊断和预后价值。结果：HEV-ALF组外泌体来源的CPS1水平显著高于AHE和HCs组。外泌体来源的CPS1预测HEV-ALF发生的AUC为0.850(0.811-0.883)。逻辑回归和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）均表明外泌体衍生的CPS1是HEV-ALF的独立危险因素。外泌体来源的CPS1水平与器官衰竭和HEV-ALF患者的预后呈正相关。恶化组的外泌体来源的CPS1水平显著高于波动组和改善组。血清外泌体来源的CPS1预测30天死亡率的AUC为0.829（0.770-0.879），显著高于Child-Pugh、KCH和MELD模型。结论：血清外泌体来源的CPS1水平可作为HEV-ALF患者有希望的诊断和预后生物标志物，可为HEV-ALF患者的诊断、预后和治疗提供更好的指导。

3.北京理工大学黄渊余团队：通过光激活沉默性NK细胞外泌体 (LASNEO) 调节免疫细胞以协同根除肿瘤

Zhang, M., et al. (2022). "Conscription of Immune Cells by Light-Activatable Silencing NK-Derived Exosome (LASNEO) for Synergetic Tumor Eradication."

Adv Sci (Weinh): e2201135. IF=17.521

自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞是机体重要的免疫细胞，其作为先天免疫的重要组成部分在肿瘤治疗中具有重要的应用。NK细胞来源的外泌体（NK-derived Exosome, NEO）一定程度地“遗传”了NK细胞的免疫调节功能，外泌体的直径约为30–120 nm（NK细胞的直径约为10 µm），其在肿瘤组织具有更好的渗透能力，因而NEO是具有良好应用前景和潜力的抗肿瘤生物制剂。然而，NEO自身的抗肿瘤效应不够强，如何显著提高NEO的免疫调节能力或赋予其多机制协同的抗肿瘤能力，是实现临床有效治疗的关键问题。该研究通过电穿孔将亲水性小干扰核酸（siRNA）装载到NEO内部，并将疏水性光敏剂小分子Ce6负载到NEO膜上，构建了一种“可光激活的沉默性NK外泌体（Light-activatable silencing NK-derived exosomes, LASNEO）”体系。该纳米体系进入细胞后，可以在660nm光照条件下产生活性氧（ROS），实现光动力治疗的同时，促进siRNA入胞并释放到细胞质中，提高其基因沉默效果；同时ROS还可促进巨噬细胞向M1型转变，促进DC细胞成熟，进一步提高小鼠体内的抗肿瘤免疫应答；当siRNA选择靶向PD-L1的siRNA时，抑制肿瘤细胞的PD-L1基因表达，可重建T细胞的免疫监视和杀伤能力。因此，LASNEO体系具有调节多种免疫细胞的能力，通过多机制协同的策略实现抗肿瘤治疗。

4.北京大学第三医院梁晓龙&国家纳米科学中心赵潇团队合作：为放射治疗致敏设计的功能性免疫细胞衍生的外泌体

Ma, X., et al. (2022). "Functional Immune Cell-Derived Exosomes Engineered for the Trilogy of Radiotherapy Sensitization."

Adv Sci (Weinh): e2106031.IF=17.521

由于肿瘤缺氧、快速DNA损伤修复，尤其是肿瘤的抑制性免疫微环境，放射治疗的有限疗效导致放射抗性和肿瘤复发转移率高。许多免疫细胞衍生的外泌体可以调节抗肿瘤免疫，但很少研究它们在增强放射治疗中的应用。在此，作为概念模型，M1巨噬细胞衍生的外泌体（M1Exos）被设计为有效的放疗增敏剂，实现了放疗增敏三部曲：1）M1 Exos被设计为在膜内部表达过氧化氢酶，可有效缓解肿瘤缺氧，并增强DNA损伤。2）M1 Exos中负载DNA损伤修复抑制剂，有效抑制DNA损伤修复。3）M1 Exos可以将M2巨噬细胞极化为M1表型，在M1 Exos外部设计的抗PD-L1纳米体可以解除T细胞的免疫抑制，最终导致肿瘤抑制微环境的重塑。放疗增敏三部曲取得了优异的抗肿瘤功效，展示了工程免疫细胞衍生外泌体作为放疗增敏剂的良好效用，激发了未来探索不同类型免疫细胞衍生外泌体以增强放射治疗的努力。

5.华南理工大学王迎军、付晓玲团队：纤维蛋白靶向肽CREKA修饰的脂肪间充质干细胞源性细胞外囊泡促进骨修复

Wu, Q., et al. (2023). "Modification of adipose mesenchymal stem cells-derived small extracellular vesicles with fibrin-targeting peptide CREKA for enhanced bone repair."

Bioact Mater 20: 208-220.IF=16.874

前期报道：Bioact Mater|华南理工大学王迎军、付晓玲团队：纤维蛋白靶向肽CREKA修饰的脂肪间充质干细胞源性细胞外囊泡促进骨修复

6.国家纳米中心孙佳姝团队：细胞外囊泡的一步热泳和门操作改善前列腺癌的诊断

Deng, J., et al. (2022). "One-Step Thermophoretic AND Gate Operation on Extracellular Vesicles Improves Diagnosis of Prostate Cancer."

Angew Chem Int Ed Engl. IF=16.823

循环细胞外囊泡(EV)已成为癌症生物标志物的重要来源。然而，高度的EV异质性和临床样本的复杂性对肿瘤衍生EV的灵敏鉴定提出了挑战。该研究介绍了一种一步热泳与门操作(Tango)分析，该分析将聚乙二醇(PEG)增强的EV热泳积累和通过双适配体识别在EV膜上同时进行与门操作相结合。通过使用Tango检测直接从血清中以均质、无分离的形式检测共存在EpCAM和PSMA的肿瘤衍生EV，可以区分前列腺癌(PCa)患者和良性前列腺增生(BPH)患者。诊断灰色区域，15分钟内准确率为91%。该方法在一次检测中简化了EV富集和与门操作，为癌症的精确和非侵入性诊断提供了一种快速、直接和强大的方法。

7.【综述】华中科技大学同济医学院张奇教授等：脂肪细胞分泌组在乳腺癌重塑中的多效性作用

Zhou, X., et al. (2022). "The pleiotropic roles of adipocyte secretome in remodeling breast cancer."

J Exp Clin Cancer Res 41(1): 203. IF=12.658

乳腺癌是主要的女性癌症类型，也是全球癌症相关死亡的原因。脂肪细胞具有供能、代谢调节和细胞因子释放等重要功能，也是支持乳腺组织的基质细胞。在乳腺癌肿瘤微环境(TME)中，脂肪细胞是主要的基质细胞，与炎症、转移形成、代谢重塑和癌症易感性有关。众所周知，脂肪细胞分泌组是通过分泌大量细胞因子（IL-6、IL-8和趋化因子）、脂肪因子（瘦素、脂联素、自粘蛋白、和抵抗素）、脂质代谢物（游离脂肪酸和β-羟基丁酸）和其他外泌体包裹的物质。这些释放的因素通过复杂的机制影响乳腺癌的演变和临床结果。乳腺癌肿瘤的进展围绕肿瘤-脂肪基质网络展开，这可能通过增加TME和肿瘤细胞本身的促恶性潜能来促进乳腺癌的侵袭性。最重要的是，脂肪细胞的分泌组改变被认为是乳腺癌诊断、治疗和耐药性的重要靶点。因此，该综述全面描述了TME细胞群内特定的脂肪细胞分泌组特征和相互作用，这将使我们能够更好地定制肿瘤分层管理和治疗的策略。

8.【综述】华南理工大学聂立铭教授等：工程细胞外囊泡作为下一代纳米医学的智能纳米系统

Fan, Z., et al. (2022). "Engineered extracellular vesicles as intelligent nanosystems for next-generation nanomedicine."

Nanoscale Horiz 7(7): 682-714. IF=11.684

细胞外囊泡（EVs）作为生物活性货物的天然载体，具有独特的微/纳米结构、生物活性成分和特征形态，以及令人着迷的物理、化学和生化特征，在广泛的疾病的治疗中显示出广阔的应用前景。然而，原生EV存在局限性，例如缺乏或效率低下的细胞靶向、按需递送和治疗反馈。最近，EV被设计为包含一个智能核心，使它们能够(i)主动靶向疾病部位，(ii)响应内源性和/或外源性信号，以及(iii)为宿主的最佳功能提供治疗反馈。这些进步为下一代纳米医学铺平了道路，并为药物递送革命提供了希望。该文总结了最近关于智能EV的研究，并讨论了使用基于“智能核心”的EV系统治疗疾病。该文对智能EV的构造和性能以及商业化所面临的挑战提出了意见。该文将智能EV与传统纳米药物的治疗潜力进行比较，并强调其临床应用的关键优势。总的来说，该综述旨在为下一代基于EV的疾病治疗治疗诊断平台的设计提供新的见解。

9.首都医科大学附属北京安贞医院张慧娜研究员：细胞外囊泡衍生的miR-144是慢性间歇性缺氧诱导的内皮功能障碍的新机制

Zhang, H., et al. (2022). "Extracellular vesicle-derived miR-144 as a novel mechanism for chronic intermittent hypoxia-induced endothelial dysfunction."

Theranostics 12(9): 4237-4249. IF=11.6

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种非常普遍的慢性睡眠障碍，以睡眠中反复出现的部分或完全咽部塌陷为特征，伴有慢性间歇性缺氧（CIH）。OSA被认为是发生全身性高血压的独立危险因素。然而，OSA引起高血压的确切机制尚不完全清楚。有证据表明，血管内皮功能障碍是OSA心血管并发症前最早期的临床表现。因此，对CIH状态下内皮功能障碍的分子机制进行整体分析，有助于全面了解OSA或CIH相关性高血压的发病机制。该研究系统地证明了CIH血清EVs（S-EVs）和CIH 红细胞源性EVs（E-EVs）可以向内皮细胞传递功能性的miR-144，通过降低NRF2表达促进超氧阴离子的产生。该研究为负载anti-miR-144或antagomir-144 EV治疗OSA或CIH相关血管并发症提供了实验证据。

10.同济大学东方医院薛俊丽等：靶向Iγ型磷脂酰肌醇磷酸激酶克服结直肠癌对奥沙利铂的耐药性

Yu, M., et al. (2022). "Targeting type Iγ phosphatidylinositol phosphate kinase overcomes oxaliplatin resistance in colorectal cancer."

Theranostics 12(9): 4386-4398. IF=11.6

理由：奥沙利铂是一种广泛用于晚期结直肠癌（CRC）的化疗药物，其耐药性是疾病治疗的主要挑战。然而，奥沙利铂耐药的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。方法：进行综合分析以确定与奥沙利铂耐药有关的差异表达基因。使用功能丧失和获得研究来研究Iγ型磷脂酰肌醇磷酸激酶(PIPKIγ)在CRC细胞中对奥沙利铂耐药的作用。评估了源自CRC细胞系的外泌体的PD-L1水平和促进奥沙利铂耐药的能力。采用定量实时PCR、免疫荧光、荧光素酶报告基因检测、Western印迹等技术破译分子机制。结果：PIPKIγ被鉴定为与CRC奥沙利铂耐药相关的关键基因。基因操作研究表明，PIPKIγ极大地促进了奥沙利铂耐药并影响了DNA损伤修复蛋白的表达。机制上，PIPKIγ通过激活NF-κB信号通路促进免疫检查点分子PD-L1的表达。PD-L1的基因沉默不影响CRC细胞增殖，但显著使CRC细胞对奥沙利铂敏感。值得注意的是，PD-L1被发现被包裹在外泌体中，并且向sh-PD-L1CRC细胞添加外泌体PD-L1恢复了奥沙利铂耐药性。药理学劫持PIPKIγ-外泌体PD-L1轴大大降低了CRC细胞中的奥沙利铂耐药性。体内实验表明，PD-L1缺失显著阻断了奥沙利铂耐药性，并且添加富含PD-L1的外泌体促进了肿瘤生长并缩短了小鼠存活时间。结论：该研究结果揭示了PIPKIγ在奥沙利铂耐药中的前所未有的作用，并提供了外泌体PD-L1在CRC中具有潜在治疗作用的关键机制。

11.天津医科大学总医院康春生教授团队：PTRF/cavin1通过细胞外囊泡释放促进胶母细胞瘤外排替莫唑胺和增加化学药物抗药性

Yang, E., et al. (2022). "PTRF/Cavin-1 enhances chemo-resistance and promotes temozolomide efflux through extracellular vesicles in glioblastoma."

Theranostics 12(9): 4330-4347. IF=11.6

前期报道：Theranostics | PTRF/cavin1通过细胞外囊泡释放促进胶母细胞瘤外排替莫唑胺和增加化学药物抗药性

12.暨南大学黄亚东教授和张齐好教授团队：aFGF调节星形胶质细胞外泌体治疗阿尔茨海默病的新机制

Peng, D., et al. (2022). "Extracellular vesicles derived from astrocyte-treated with haFGF(14-154) attenuate Alzheimer phenotype in AD mice."

Theranostics 12(8): 3862-3881. IF=11.6

前期报道：Theranostics|暨南大学黄亚东教授和张齐好教授团队：aFGF调节星形胶质细胞外泌体治疗阿尔茨海默病的新机制

13.天津医科大学张飞等：源自高转移性乳腺癌细胞的外泌体EPHA2通过EphrinA1-EPHA2前向信号激活AMPK信号通路促进血管生成

Han, B., et al. (2022). "Exosomal EPHA2 derived from highly metastatic breast cancer cells promotes angiogenesis by activating the AMPK signaling pathway through Ephrin A1-EPHA2 forward signaling."

Theranostics 12(9): 4127-4146.IF=11.6

基本原理：血管生成是肿瘤发生、生长、侵袭和转移扩散的基本过程。原发性肿瘤释放的细胞外囊泡，尤其是外泌体促进血管生成和癌症进展。然而，癌细胞衍生的外泌体促血管生成效力的潜在机制仍然知之甚少。方法：从具有高转移潜能（HM）和低转移潜能（LM）的乳腺癌细胞中分离出外泌体。这些外泌体的促血管生成作用通过体外管形成试验、伤口愈合试验、大鼠动脉环出芽试验和体内基质胶塞试验进行评估。随后，利用RNA测序、shRNA介导的基因敲低、不同EPHA2突变体的过表达和小分子抑制剂分析外泌体EPHA2的血管生成促进作用及其潜在的下游机制。最后，使用表达不同水平EPHA2的肿瘤细胞建立异种移植肿瘤模型，以模拟体内肿瘤细胞分泌外泌体，并使用IVIS光谱成像系统和计算机断层扫描监测癌细胞的转移。结果：研究证明了HM乳腺癌细胞产生的外泌体可以促进血管生成和转移。EPHA2富含HM衍生的外泌体并具有促血管生成作用。外泌体EPHA2可以从HM乳腺癌细胞转移到内皮细胞。此外，它可以在体外刺激内皮细胞的迁移和成管能力，在体内促进血管生成和肿瘤转移。机制上，外泌体EPHA2通过配体EphrinA1依赖的经典正向信号通路激活AMPK信号。此外，AMPK信号通路的抑制会损害外泌体EPHA2介导的促血管生成作用。结论：研究结果确定了外泌体EPHA2介导的一种新机制，即外泌体EPHA2介导的从乳腺癌细胞到肿瘤微环境中内皮细胞的细胞间通讯，从而引发血管生成和转移。靶向外泌体EPHA2-AMPK信号可能作为乳腺癌治疗的潜在策略。

14.【综述】复旦大学药学院蒋晨教授：癌症免疫治疗中利用细胞外囊泡递送大分子药物

Chen, H., et al. (2022). "Extracellular vesicle-based macromolecule delivery systems in cancer immunotherapy."

J Control Release 348: 572-589. IF=11.467

近年来，大分子药物在癌症免疫治疗中起到的重要作用受到了广泛的关注，但其应用在很大程度上受到大分子普遍循环稳定性差、细胞摄取效率低和脱靶效应的限制。细胞外囊泡作为细胞间通讯的重要信使，与传统合成载体相比，在大分子递送方面表现出独特的优势，为现代药物递送提供了新的可能性。这些天然产生的载体可以实现大分子稳定、高效且有选择性的递送，以提高大分子药物在癌症免疫治疗中的疗效和潜力。本综述回顾和介绍了用于大分子递送的细胞外囊泡的特征，以及在癌症免疫治疗中使用细胞外囊泡作为大分子递送载体的策略和最新进展。

15.【综述】西南医科大学附属医院：转移的全过程——从起始到新的肿瘤

Fan, T., et al. (2022). "The overall process of metastasis: From initiation to a new tumor."

Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1877(4): 188750.IF=11.414

16.南京医科大学孙凌云教授等：间充质干细胞外泌体包封口服微胶囊治疗急性结肠炎

Gan, J., et al. (2022). "Mesenchymal Stem Cell Exosomes Encapsulated Oral Microcapsules for Acute Colitis Treatment."

Adv Healthc Mater: e2201105. IF=11.092

17.北京协和医院吴志宏教授等：源自磁驱动骨间充质干细胞的外泌体通过 miR-21-5p/SMAD7 通路促进肌腱-骨愈合

Wu, X. D., et al. (2022). "Exosomes derived from magnetically actuated bone mesenchymal stem cells promote tendon-bone healing through the miR-21-5p/SMAD7 pathway."

Mater Today Bio 15: 100319. IF=10.761

18.复旦大学张蕴晖教授团队：揭示产前大气细颗粒物及组分暴露对儿童神经发育的影响及潜在新机制

Wang, P., et al. (2022). "Prenatal fine particulate matter exposure associated with placental small extracellular vesicle derived microRNA and child neurodevelopmental delays."

Sci Total Environ 841: 156747. IF=10.753

前期报道：Sci Total Environ | 复旦大学张蕴晖教授团队：揭示产前大气细颗粒物及组分暴露对儿童神经发育的影响及潜在新机制

19.武汉大学陈刚：癌症中的小细胞外囊泡 PD-L1——已知与未知

Yu, Z. L., et al. (2022). "Small extracellular vesicle PD-L1 in cancer: the knowns and unknowns."

NPJ Precis Oncol 6(1): 42. IF=10.092

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