iScience | 中山大学附属第三医院邓洪、徐芬团队：M2型巨噬细胞外泌体miRNA-411-5p通过靶向CAMSAP1抑制肝星状细胞激活参与NASH进展的机制非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前世界上慢性肝病的最常见原因，影响着全球近25%的人口。NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损害所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性肝脏脂肪变性（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化以及肝细胞癌。NASH是NAFLD病情恶化的关键环节，20%的NASH患者可进展为不可逆性肝硬化，但目前仍没有FDA批准的药物来治疗NASH。因此，理解NASH的发生发展，并寻找潜在的治疗方法具有十分重要的临床意义。近期，中山大学附属第三医院邓洪、徐芬团队以“M2 macrophage-derived exosomal microRNA-411-5p impedes the activation of hepatic stellate cells by targeting CAMSAP1 in NASH model”为题在Cell子刊《iScience》上发表了研究论著（DOI: 10.1016/j.isci.2022.104597）, 报道了M2型巨噬细胞来源的外泌体中miR-411-5p抑制肝星状细胞激活从而参与NASH进展的机制。中山大学附属第三医院感染科的邓洪主任医师和内分泌代谢科的徐芬研究员为论著的共同通讯作者，中山大学硕士研究生万志平和博士研究生杨小安为论著的共同第一作者。
NASH进展过程中的一个重要病理变化是肝纤维化的发生，与肝星状细胞的激活密切相关，而巨噬细胞参与了肝星状细胞的激活。受损肝脏中的巨噬细胞群由肝常驻巨噬细胞和单核细胞衍生的浸润性巨噬细胞组成，当肝脏损伤或有炎症发生时，这些巨噬细胞可以分化为 M1型或M2型巨噬细胞，表达相应的分子标志物并调节肝脏炎症和纤维化。因此肝脏巨噬细胞在肝星状细胞的激活和纤维化的发生发展中起重要作用。但巨噬细胞的信号如何被肝星状细胞识别、从而刺激/抑制肝星状细胞的激活，机制仍有待揭示。外泌体是细胞分泌的直径约为30-150 nm的微小膜囊泡。外泌体可通过转运蛋白质、脂质和核酸来介导细胞间通讯。MicroRNAs (miRNAs)是长度约为19-24个核苷酸的非编码RNA，可通过与其靶基因的3’UTR 区域结合来调节靶基因的表达。已有研究表明，外泌体介导的 miRNAs穿梭是肝纤维化进展过程中细胞间通讯的重要途径。然而，M2型巨噬细胞和肝星状细胞之间的对话以及外泌体在这一过程中的作用仍不清楚。这项研究在高脂高胆固醇饮食诱导的NASH大鼠模型中发现，大鼠肝脏发生轻度纤维化的同时，M2型巨噬细胞标志物的表达显著降低。研究人员进一步发现并证明了M2型巨噬细胞分泌的外泌体可以显著抑制肝星状细胞的激活。通过人血清外泌体的miRNA测序以及GEO数据库中相关数据集的联合分析，锁定并证实了miR-411-5p介导了外泌体的这一抑制作用。具体机制上，miR-411-5p可直接下调其靶基因CAMSAP1的表达，从而抑制肝星状细胞的激活。
该研究结果有助于进一步了解肝巨噬细胞与肝星状细胞交流的方式和分子机制，揭示了外泌体在M2型巨噬细胞和肝星状细胞对话中的重要作用，从而为NASH的病理进展提供了新机制。此外，该研究亦提示了促进巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化或许是NASH的一种治疗策略，以外泌体作为纳米载体递送miRNAs有可能成为治疗NASH的潜在方式。参考文献：M2 macrophage-derived exosomal microRNA-411-5p impedes the activation of hepatic stellate cells by targeting CAMSAP1 in NASH model, iScience. 2022 Jun 14;25(7):104597. doi: 10.1016/j.isci.2022.104597.
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