细胞因子风暴（Cytokine storm）是由病原体感染（如细菌、病毒等）引发的免疫系统过度激活，表现为短期内免疫细胞（如巨噬细胞等）的高反应状态和炎症因子（如IL-6、TNF-α等）的爆发性释放。现有阻断或封闭单个细胞因子的疗法难以显著控制整体炎性水平；目前临床常用的糖皮质激素类抗炎药物如地塞米松，虽有一定疗效但易导致全身系统性毒副作用。近期，四川大学华西医院刘敬平研究员团队在药学领域期刊Journal of Controlled Release发表了题为“Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multi-target nanotherapeutics to attenuate cytokine storm after severe infections” 的研究论文（DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.06.063）, 报道了透析患者和小鼠来源腹腔M2型巨噬细胞产生的细胞外囊泡（M2-EV）用于治疗感染所致细胞因子风暴的潜能及优势。该文通讯作者是四川大学华西医院卫健委移植工程与移植免疫重点实验室刘敬平研究员，第一作者是四川大学华西医院博士研究生王一卓。研究团队长期关注EV的免疫调控与器官修复再生等作用，已在ACS Nano、Acta Pharmaceutica Sinica B、Journal of Controlled Release、Acta Biomaterialia等国际期刊发表多项相关研究成果。
细胞外囊泡（EVs）是由细胞分泌、携带多种活性分子（如脂质、核酸和蛋白等）的纳米膜囊泡，在介导免疫调节和组织修复等过程发挥重要作用。巨噬细胞（Mφ）是对抗病原感染和组织损伤的关键的固有免疫细胞，可大致分为过度激活的促炎型巨噬细胞（M1）和具有免疫调节和组织修复作用的抗炎型巨噬细胞（M2）。不同于细胞，EV疗法具有免疫原性低、稳定性好和组织渗透性高等优势。这项研究通过分别通过细菌LPS和SARS-CoV-2假病毒模拟的体内外感染模型，证明了M2-EV在免疫调节及抗SARS-CoV-2病毒感染等方面的潜在作用，其对多个关键促炎通路的抑制作用依赖于M2-EV含有的多种活性分子（包括miRNA和蛋白等）的共同协同机制。
该研究密切结合临床问题开展基础转化研究，成功制备腹腔M2-Mφ来源的M2-EV，实现临床废弃腹膜透析液再利用。结果表明，M2-EV可作为潜在天然多靶点纳米药物：1）通过递送多种活性免疫调节分子多靶点调节M1-Mφ中多条促炎反应通路的激活，用于治疗感染性疾病（细菌、病毒）所致的细胞因子风暴，减轻多器官官损伤；2）通过其表面高表达的ACE2受体作为纳米诱饵（nanodecoy），竞争性结合SARS-CoV-2假病毒，阻断病毒对细胞的感染。单一靶点疗法对疾病的治疗逐渐趋于瓶颈，凭借单靶点实现疾病治疗的再突破愈发困难，多靶点药物研发成为必然趋势。该研究首次揭示了M2-EV作为多靶点生物药物用于免疫调节、抗感染制剂的可能性，为未来M2-EV的临床转化应用提供了一定实验基础。Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections, J Control Release. 2022 Jul 6. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.06.063外泌体资讯网 J Control Release | 四川大学刘敬平研究员团队：腹腔M2型巨噬细胞来源的细胞外囊泡用于治疗感染所致细胞因子风暴
