野外火灾引起了重大的全球环境和公共卫生问题，并且近年来火灾频发，带来了严重的社会后果。在此前，火灾引起的相关毒性生物学机制或者烟雾带来的心肺疾病在很大程度上是未知的。来自美国北卡罗来纳大学的研究人员分析发现，细胞外囊泡 (EV) 进行的跨组织通讯参与了火灾烟雾引起的心肺疾病，烟雾诱导的外周血EV中的miRNA的差异表达造成了心肺应激变化。相关成果以“Wildfires and extracellular vesicles: Exosomal MicroRNAs as mediators of cross-tissue cardiopulmonary responses to biomass smoke”为题于7月16日在卫生环境领域顶级期刊Environment International杂志上发表。
野外火灾成为了公认的全球一大社会环境和公共卫生问题。这种大面积的火灾不仅仅对环境造成极大污染，而且影响人类健康。火灾排放的烟雾会导致呼吸道疾病、心血管疾病和死亡。几项研究发现，心肺系统特别容易受到火灾烟雾的影响。与心脏相关的火灾疾病包括心脏骤停、心力衰竭和缺血性心脏病。与肺直接相关的影响包括哮喘、支气管炎、呼吸困难、慢性阻塞性肺病和呼吸道感染。尽管存在这些公认的关系，但造成这种心肺影响的具体机制仍有待完全确定，并且总体上缺乏关于血液中循环分子可能在火灾相关影响中发挥的潜在作用的知识。研究人员对火灾引起的心肺疾病的机制进行了探讨。与火灾烟雾暴露相关的跨组织毒性的的机制显示，细胞外囊泡 (EV) 可能参与其中的作用。EV是一种小的、膜结合的颗粒，在细胞间通讯中起重要作用。EV来源于亲代细胞，在细胞外可以传播并与附近或远处的细胞交流，对受体细胞产生有益的、中性的或有害的影响。EV带来的影响包括靶细胞基因/蛋白质表达的改变，这会影响细胞表型、生物学功能和整体组织病理学。EV的具体功能取决于它们的来源细胞，但通常通过其中的内容核酸、蛋白质、氨基酸、脂质和代谢物并转移到靶细胞而实现。许多生物体液中的EV具有靶向远端组织和改变生物学的能力。例如，在啮齿动物里，外周血浆EV中的 miRNA 已被证明可以转移到心肌细胞中并改变细胞信号传导和功能。根据血液输送机制的评估，基于EV的疗法来预防或者治疗心血管疾病。在环境暴露方面，对EV的研究将有助于阐明与公共卫生相关的重要细胞间通讯机制和相关疾病病因。在以往的研究里，EV被认为与空气污染等公共卫生引起的疾病发生相关。miRNA 是平均长度约为22个核苷酸的小RNA分子，可通过表观遗传过程显著影响基因表达的调节，也是基因表达的重要转录后调节因子，主要通过miRNA诱导的沉默复合物 (RISC) 降解靶 mRNA转录物或抑制mRNA 翻译来改变最终蛋白质表达。这些过程高度依赖于通过碱基对序列同源和其他互补结构识别目标mRNA分子。研究认为，EV中包含的miRNA或miRNA本身与常见空气污染问题相关，包括火灾烟雾排放中存在的成分，例如甲醛、苯和颗粒物，在跨模型系统（包括人、动物模型和体外细胞模型）中得到了一些研究。最近的一项评估室内生物质烟雾暴露的初步影响，采用基因特异性方法来评估循环血浆中的选定 miRNA，发现两种miRNA（miR-126和 miR-155）的表达水平在使用烧木材取火做饭的女性群体中有所增加。这项研究是最早确定循环血液EV中miRNA 表达特征与火灾相关物质燃烧排放之间关系的研究之一。
图：以往研究和本研究提出的火灾烟雾导致的外泌体miRNA变化及组织间通讯机制。与火灾相关的暴露环境会导致机体内部的一些炎症、免疫功能改变以及肺和心脏内的组织损伤。导致组织损伤和炎症的分子机制包括缺氧和细胞应激的变化。缺氧的特征是氧气受到限制，并且当长时间缺氧时，会引起氧化细胞应激。在缺氧反应中的作用而闻名的一个关键途径是HIF1A途径，其中 HIF1A 激活导致适应性反应，包括组织保护和适应。HIF1A 信号与炎症和其他与组织损伤和修复相关的反应密切相关，并在肺和心脏中证明了功能和疾病的影响。由于缺氧和细胞应激相关信号在整个心肺系统的细胞健康和损伤中发挥着重要作用，因此研究人员着手评估这些途径在响应跨组织的火灾暴露条件下的潜在作用。研究人员将雌性 CD-1小鼠暴露于以下物质燃烧场景中收集的烟雾样本，包括燃烧的煤炭、阴燃的煤炭、燃烧的红橡木和阴燃的红橡木，用来在实验室模拟室外的野火场景。在烟雾暴露后 4 和 24 小时收集肺组织、支气管肺泡灌洗液 (BALF) 样品、外周血和心脏组织。同时，研究人员从血浆中分离出富含外泌体的 EV，对其进行物理表征，并对miRNA表达进行分析，RNA测序用于分析和评估肺和心脏的信号通路。研究人员发现，来自 BALF 样本的心肺组织损伤和炎症标志物在火灾烟雾暴露后发生了显著变化，在燃烧条件下的变化最为明显。与心血管疾病相关的血浆 EV miRNA 显示出表达的改变，包括miR-150、miR-183、miR-223-3p、miR-30b和 miR-378a，这些miRNA靶向的心肺中的mRNA在缺氧和细胞应激相关途径具有差异表达。燃烧的红橡木暴露在心脏中诱发了最强的转录反应，其中很大一部分被预测为受血浆 EV miRNA 的调节。对miR-30b的后续分析表明，在其前体分子pri-miR-30b 没有变化的情况下，miR-30b在烟雾暴露的小鼠心脏中的表达增加，这表明它可能从血浆EV的途径转移而来。这些结果证明，外周血EV中的miRNA在不同火灾烟雾暴露下表现出差异表达，并且与肺和心脏中缺氧和细胞应激信号变化的改变有关。参考文献：Carberry CK, Koval LE, Payton A, et al. Wildfires and extracellular vesicles: Exosomal MicroRNAs as mediators of cross-tissue cardiopulmonary responses to biomass smoke. Environ Int. 2022;167:107419.
