经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 是一种临床上比较成熟的治疗选择，适用于患有严重症状性主动脉瓣狭窄的高危和中危患者。大多数患者在 TAVR 后，由于相关的后负荷减少，表现出左心室射血分数 (LVEF) 的改善；然而，也有一些患者心功能并未得到改善。循环 microRNA (miRNA) 在 TAVR 后改善患者心脏功能中的特定作用尚未有研究报道。近日，来自德国的研究人员在国际知名心血管杂志Circulation上发表文章，报道分析了 TAVR 后患者循环细胞外囊泡 (EVs) 中 miRNA 的差异表达，特别是循环 miR-122-5p 在心肌细胞中的新作用。miR-122-5p可以通过大的细胞外囊泡从内皮细胞递送至心肌细胞；miR-122-5p在心肌细胞内通过与抗凋亡基因BCL2的3'非翻译区结合以抑制其翻译来降低其表达，从而降低靶心肌细胞的活力。miR-122-5p水平升高与TAVR后LVEF降低有关。
主动脉瓣狭窄（Aortic valve stenosis, AVS）是最常见的退行性心脏瓣膜病之一，随着人口老龄化，其患病率不断增加。它的特点是慢性炎症伴进行性纤维化和随后的细胞外基质钙化，导致主动脉瓣口狭窄。AVS限制了血液从左心室(LV)流入主动脉并增加LV后负荷和工作量。根据患者的年龄和手术风险，严重症状性AVS可进行手术主动脉瓣置换术或经导管主动脉瓣膜置换术（TAVR）。然而，目前尚无法预测伴随的LV功能障碍和心力衰竭在瓣膜置换手术后是否确实会得到改善。造成这种情况的一个原因是，尽管瓣膜置换所有患者的LV压力过载都已得到纠正，但是缺乏对部分并非所有接受过瓣膜置换手术的患者的LV功能改善的机制理解。MicroRNA(miRNA)是基因表达的关键调节因子，通过与靶mRNA结合发挥作用，从而诱导RNA降解或阻断翻译。尽管大多数miRNA存在于细胞内，但也有少数miRNA存在于细胞外，通常称为循环或细胞外miRNAs。细胞外miRNAs的表达模式在不同类型的生物体液或来自不同细胞的情况下存在显著差异。miRNAs的释放在不同的生理和病理条件下发生改变；例如，与健康对照受试者相比，急性心肌梗死患者的几种血浆miRNA水平显著升高。然而，心力衰竭患者也有一些循环miRNA水平的降低。对于AVS患者，先前的研究表明，瓣膜本身miRNA水平的变化不一定与血浆中miRNA水平的变化相关。因此，循环miRNA可能主要影响心肌重塑或其他全身功能障碍，但不影响局部病理性瓣膜改变。一些研究比较了AVS患者与健康对照受试者的循环miRNA水平，以确定潜在的生物标志物和治疗靶点。在这些循环miRNA中，一些在心肌水平上表现出相似的表达模式，支持在心肌中起作用的观点。接受TAVR的低LV射血分数(LVEF)的AVS患者中miRNA的表达谱仍不清楚。因此，描述miRNA差异表达在这些患者的发病机制和心脏重塑中的作用和功能是非常有意义的。该研究旨在确定TAVR后与LVEF相关的循环miRNA，并探讨心功能受损的AVS患者的病理变化。
TAVE后有和没有左室功能改善的患者的大型EV中的循环miRs表达谱分析该研究通过使用基于Taqman的无偏人源miRNA阵列研究循环EV相关miRNA。与术前水平相比，主动脉瓣狭窄患者中一些EV miRNA（miR-122-5p、miR-26a、miR-192、miR-483-5p、miR-720、miR-885-5p和miR-1274）在TAVR后7天显著下调，患者的LVEF没有改善。在TAVR后第7天（r=-0.264和P=0.015）和6个月（r=-0.328和P=0.0018），较高水平的miR-122-5p与LVEF改善呈负相关。
MiR-122-5p被包裹在大的细胞外囊泡中使用源自患者的样本和鼠主动脉瓣狭窄模型，观察到miR-122-5p的表达与心脏功能呈负相关，LVEF是心脏功能的重要指标。分级导线损伤诱导的主动脉瓣狭窄的小鼠表现出更高水平的miR-122-5p，这与心肌细胞功能障碍有关。小鼠离体实验表明，与心肌细胞相比，miR-122-5p在内皮细胞中高度富集。共培养实验、拷贝数分析和荧光显微镜与Cy3标记的miR-122-5p表明miR-122-5p可以通过大型EV从内皮细胞进入心肌细胞。EV介导的miR-122-5p传递增加了受体心肌细胞中miR-122-5p的水平。从机理上讲，质谱、miRNA pull down、电泳迁移率变动分析和RNA免疫沉淀实验证实miR-122-5p以序列特异性方式与RNA结合蛋白hnRNPU（异质核核糖核蛋白U）相互作用以封装miR-122-5p到大型EV。miR-122-5p通过与抗凋亡基因BCL2的3'非翻译区结合以抑制其翻译来降低其表达，从而降低靶心肌细胞的活力。
miR-122-5p的作用模式图该研究主要得出的结论是：循环中促凋亡的EV miR-122-5p水平升高与TAVR后LVEF降低有关。miR-122-5p的EV递送以BCL2依赖性方式调节心肌细胞的活力和凋亡。参考文献：Hosen MR, Goody PR, Zietzer A, Xiang X, Niepmann ST, Sedaghat A, Tiyerili V, Chennupati R, Moore JB 4th, Boon RA, Uchida S, Sinning JM, Zimmer S, Latz E, Werner N, Nickenig G, Jansen F. Circulating MicroRNA-122-5p Is Associated With a Lack of Improvement in Left Ventricular Function After Transcatheter Aortic Valve Replacement and Regulates Viability of Cardiomyocytes Through Extracellular Vesicles. Circulation. 2022 Jul 8:101161CIRCULATIONAHA122060258. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060258. Epub ahead of print. PMID: 35862223.
外泌体资讯网 Circulation：循环细胞外囊泡中的miRNA-122-5p与经导管主动脉瓣置换术后心功能缺乏改善有关
