溶酶体贮积症 (LSD) 是一种代谢病，目前对LSD诊断和治疗虽然取得了显著进展，但在严重病例中使用的既定治疗方法效果有限，尤其是对于神经系统并发症的患者。来自美国圣塔克拉拉大学的研究人员认为，基于细胞外囊泡（EV）的疗法可以为难治性 LSD 提供解决方案，工程化的EV的进一步研究和开发将在靶向递送药物、酶和RNA和DNA疗法中取得重大突破，进而实现LSD的更有效治疗。这项以“Exosome- and extracellular vesicle-based approaches for the treatment of lysosomal storage disorders”为题的综述性论文于7月22日在Advanced Drug Delivery Reviews期刊上发表。
图：用于治疗LSD的EV的治疗方式。 (1) 替代疗法，包括酶、活化剂和转运蛋白替代疗法； (2) 底物还原疗法和药物伴侣疗法的靶向给药； (3) 基因和细胞治疗，包括质粒DNA、mRNA、miRNA和siRNA； (4) 使用未经修饰的EV进行辅助治疗，包括免疫调节和再生治疗。
溶酶体贮积症 (LSD) 是一类遗传性代谢疾病，是人类已知的 50 多种单基因疾病中最大的一组类型，造成了高发病率和死亡率。目前对 LSD 的治疗效果有限、成本高昂，并且会给患者和医疗保健系统带来负担。在美国、欧洲和澳大利亚，5,000 至 8,000 名新生儿中有1 名发生LSD。 LSD的适应症和已知症状的出现可能发生在子宫内或直到成年，会表现出进行性恶化的临床过程。临床表现可能因患者而异，取决于 LSD 的类型或相关突变的严重程度。 LSD通常影响多个器官并引发多种症状，包括皮肤损伤、肝脾肿大、心肺异常、肾功能障碍、骨发育障碍和造血功能不全。很大一部分患者可能表现出影响中枢神经系统 (CNS) 功能的症状，从进行性神经退行性变到严重的认知障碍、癫痫、行为异常和精神疾病。大多数 LSD 源于特定基因突变并具有逐渐恶化的过程，这对疾病管理具有重要意义。特别是，对特定LSD的早期诊断和及时治疗可能有助于更好的干预疾病。LSD的发生机制较为确定，一般认为是溶酶体活动的功能失调。溶酶体是细胞内细胞器，负责复杂多种细胞内的大分子的代谢分解和再循环，包括鞘脂、糖胺聚糖、糖原和糖蛋白。这些底物在受影响组织中的积累可能引发毒性反应并损害器官功能。由于溶酶体基因普遍表达，特定溶酶体蛋白残基的缺失或突变可能导致包括中枢神经系统在内的多个器官受损。LSD 引起的疾病包括50多种遗传代谢疾病，研究人员为了开发相关疗法，对LSD 进行了分类。其中，38种LSD是由基于突变的溶酶体酶功能障碍引起的。这些缺陷在传统上按受影响酶的特定特性分成了个不同类型，包括鞘磷脂酶、外切糖苷酶、葡糖脑苷脂酶、芳基硫酸酯酶、糖原酶、糖蛋白酶、脂肪酶和神经元蜡质脂褐质酶。其余的少数LSD 是由基于突变的非酶蛋白功能障碍引起的，根据蛋白质功能分为三个亚组。这些分子细节（包括特定蛋白质和底物）与 LSD 的关联信息对LSD 的诊断和治疗帮助极大。例如，患有溶酶体酶缺陷的患者可能会表现出特定溶酶体酶活性的显著降低，甚至完全丧失，以及相关的非代谢底物分子的积累。另一方面，膜转运蛋白缺陷的患者可能会导致特定代谢物在溶酶体中的积累。显然，这些缺陷中的每个都需要不同的方法来治疗。在近年来，由细胞产生的细胞外囊泡 (EV) 正在被设计为药物载体，用于靶向递送治疗剂以治疗难以控制的人类疾病，因此LSD也进入了研究人员的视线。与现有的合成和半合成纳米级系统相比，工程化的EV在靶向递送治疗药物方面具有明显优势，例如在生物相容性、循环寿命、将药物和生物制剂递送至靶细胞的效率以及从体内清除方面。在这项综述里，研究人员回顾了设计和制备EV作为药物和生物制剂靶向递送和治疗的治疗载体相关的文献，重点探讨了其在LSD的治疗应用。首先，研究人员介绍了LDS的基本病理生理学，并总结了目前诊断和治疗 LSD 的方法。其次，提供了有关EV在LSD诊疗中的具体细节，包括亚型、生物发生、生物学特性及其治疗LSD的潜力。第三，回顾了设计用于治疗 LSD 的 EV 的最先进和前沿的方法。最后，研究人员总结了工程化EV 用于LSD的探索性基础研究和应用，并强调了当前挑战和开发基于 EV 的疗法的新方向及其对临床医学的潜在影响。具体涉及的内容如下：l一、LSD的诊断和目前的治疗现状l二、EV的功能、亚型、生物发生、分离和表征l三、基于 EV 的靶向递送、治疗平台、治疗策略、用于组织靶向的膜表面工程、包封EV中的治疗药物、给药途径l四、基于EV的LSD（重点介绍戈谢病、巴顿病、法布里病和 Sanfilippo 综合征、粘多糖贮积症、胱氨酸病、Niemann-Pick C 型病）的治疗方法l五、临床转化的挑战
参考文献：Marriott G. Exosome- and extracellular vesicle-based approaches for the treatment of lysosomal storage disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2022 Jul 22:114465.
