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Nature:膳食蛋白通过肠道微生物群细胞外囊泡促进sIgA产生

分泌型IgA是确保宿主-微生物群共生的关键黏膜成分。近日,Nature Communications杂志上发表一篇研究文章,报道了通过对小鼠喂食10种不同的常量营养素定义的等热量饮食,发现饮食蛋白质是分泌型IgA产生的主要驱动力。蛋白质驱动的分泌型IgA诱导不是由T细胞依赖性途径或肠道微生物群组成的变化介导的。相反,与喂食高碳水化合物或高脂肪饮食的小鼠相比,喂食高蛋白的小鼠的微生物群产生的细胞外囊泡数量显著增加。这些细胞外囊泡激活Toll样受体4以增加IgA诱导细胞因子APRIL、B细胞趋化因子CCL28和IgA转运蛋白PIGR的上皮表达。

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肠道微生物群由栖息在肠道中的数万亿细菌组成,在宿主的生理和免疫中发挥着关键作用。为了维持共生关系,宿主有策略来调节其与肠道微生物群的相互作用。粘膜分泌型IgA(sIgA)通过排除致病菌和病原体并限制细菌附着在上皮细胞上,在这种宿主-微生物群共生中发挥关键作用。虽然选择性IgA缺乏症患者看起来很健康,但他们更容易患各种疾病,包括胃肠道疾病和过敏,这凸显了IgA在黏膜稳态中的重要性。

在稳态条件下,IgA主要由小肠固有层局部的浆细胞通过T细胞非依赖性途径产生。大多数共生细菌诱导不依赖T细胞的IgA反应,通过该途径产生的sIgA对常见细菌抗原具有低亲和力和多反应性,限制了多种细菌与宿主上皮细胞的附着。sIgA的诱导受局部细胞因子环境的调节,随着上皮细胞产生的类转换重组(CSR)细胞因子APRIL和BAFF的增加,促进IgM+B细胞分化为产生IgA的浆细胞。这些细胞因子是由toll样受体(TLR)激活产生的,特别是TLR4,它识别细菌脂多糖(LPS)。

共生细菌对TLR的激活对于通过增加肠道归巢趋化因子CCL28的表达来募集固有层中的IgM+B细胞和通过上调APRIL10来诱导IgA CSR都是至关重要的。TLR4是在上皮细胞上表达的主要TLR,其在TLR4转基因小鼠中的过度刺激已被证明可促进CCL28和APRIL的产生以及IgA在固有层和肠腔中的积累。肠道中产生的大部分IgA呈二聚体形式,可通过与聚合免疫球蛋白受体(pIgR)结合而通过上皮细胞转运到管腔中。类似地,在TLR4/NFκB信号传导之后,pIgR的表达可以被几种炎性细胞因子如IFN-γ、IL-1、IL-17、TNF和IL-4上调。值得注意的是,IL-4还可以通过促进IgA CSR发挥双重作用。

利用无菌小鼠的开创性工作已经确定,肠道细菌的存在是sIgA反应的主要驱动力,而大肠杆菌在无菌动物中的短暂定植会导致短暂的sIgA产生。然而,肠道微生物群组成的动态变化如何影响sIgA尚不清楚。饮食成分是微生物群组成的主要驱动因素,大多数研究都集中在盲肠和结肠中的微生物群分析,与小肠相比,其中IgA的产生最少。膳食常量营养素组成(即蛋白质、脂肪和碳水化合物)如何影响小肠微生物群和粘膜IgA之间的动态相互作用仍然未知。这些知识可以确定哪些饮食成分有利于恢复肠道稳态,哪些饮食有害。

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琥珀酸盐促进细菌ROS和细菌EV的产生,并与更严重的DSS诱导的结肠炎有关

该研究给小鼠喂食10种不同等热量饮食中的一种,这些饮食的常量营养素组成各不相同,使用混合模型确定了饮食蛋白质和sIgA水平之间的关联。使用代表高蛋白、高碳水化合物或高脂肪饮食的10种饮食中的一部分进一步验证和探索了这些结果。研究发现高蛋白饮食具有最高的肠道sIgA水平,这与小肠中CCL28和APRIL的表达增加有关。这些变化与微生物群通过增加肠道微生物群衍生的细胞外囊泡(EV)的产生直接或间接刺激TLR4的能力增加相关。来源于高蛋白饮食微生物群的EV可以直接促进CCL28的表达。研究表明,由高蛋白喂养动物的微生物群产生的高浓度琥珀酸会增加细菌产生的活性氧,进而促进细胞外囊泡的产生。

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高蛋白饮食诱导sIgA反应的模型

该研究建立了膳食常量营养素组成、肠道微生物细胞外囊泡释放和宿主分泌IgA反应之间的联系。该工作强调了膳食蛋白质对sIgA产生的关键作用,并将细菌衍生的EV确定为肠道微生物群-宿主共生的介质。

参考文献:Tan J, Ni D, Taitz J, Pinget GV, Read M, Senior A, Wali JA, Elnour R, Shanahan E, Wu H, Chadban SJ, Nanan R, King NJC, Grau GE, Simpson SJ, Macia L. Dietary protein increases T-cell-independent sIgA production through changes in gut microbiota-derived extracellular vesicles. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4336. doi: 10.1038/s41467-022-31761-y. PMID: 35896537; PMCID: PMC9329401.

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