免疫系统对肿瘤的免疫疗法虽然取得了很大进展，但治疗效果仍然有限。目前很多免疫疗法受到药物递送效率低的限制。基于细胞外囊泡的药物递送系统由于高生物相容性、低免疫原性、内在细胞靶向性以及易于化学和遗传操作，已被广泛用于增强抗癌免疫反应。近日，华中科技大学杨祥良教授等在Advanced Materials杂志上发表综述，总结了与影响癌症免疫循环障碍相关的各种机制。同时，介绍了基于细胞外囊泡的药物递送系统在调节癌症-免疫周期中的制备和应用，特别是在改善T细胞募集和肿瘤浸润方面的应用。最后，简要讨论了基于细胞外囊泡的药物递送系统在转化临床应用中的机遇和挑战。
近些年，癌症免疫疗法在癌症治疗中发挥了重要作用。免疫治疗策略，如抗程序性细胞死亡蛋白1/配体1抗体(aPD-1/PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体(aCTLA-4)、嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T），在癌症治疗中获得了相当大的关注和巨大的进展。然而，在大多数癌症中，治疗效果仍然有限。只有20%-30%的肿瘤患者对aPD-1/PD-L1治疗有反应，这是由于在所谓的“冷肿瘤”中浸润的CD8+T细胞极少和PD-1/PD-L1的表达水平低。同时，实体瘤中致密的细胞外基质（ECM）显著损害了CAR-T细胞在肿瘤组织中的积累，导致CAR-T对肿瘤细胞的识别很少，严重限制了抗肿瘤疗效。因此，有必要提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。细胞外囊泡（EVs），几十年前被错误地视为细胞排泄的垃圾，目前已被广泛研究其生物学功能和疾病发病机制。例如，源自肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的EV在维持肿瘤免疫抑制微环境和促进肿瘤进展方面发挥着重要作用。存在于所有体液中的EV可以由我们体内的多种细胞类型释放。根据生物发生，EVs主要分为三类：外泌体、微粒或微泡（MPs）和凋亡小体。直径均匀为30-150nm的外泌体通过内体途径通过多泡体的腔内出芽，随后多泡体与细胞膜融合排到细胞外。直径约为100-1000nm的微粒是通过从细胞质膜出芽而产生的。凋亡小体直径为500-2000nm，通过凋亡细胞膜的向外起泡形成，与外泌体和MPs相比，含有大量的磷脂酰丝氨酸。由于大多数研究都集中在外泌体和MPs，该综述主要讨论这两种EV。
图1. 基于EV的增强抗肿瘤免疫治疗策略示意图。EV实现了将抗肿瘤货物靶向递送至肿瘤部位或与其他疗法结合，从而导致足够的肿瘤抗原释放。来自具有独特生物学功能的多种细胞类型（例如：肿瘤细胞、DC、巨噬细胞或活化的T细胞）的EV可诱导增强的肿瘤抗原呈递和改善的T细胞活化。随后，通过EV重塑肿瘤基质或免疫抑制微环境，激活的T细胞被募集并浸润到肿瘤组织中。通过阻断CD47-SIPRα通路和EV重新激活耗尽的T细胞，进一步提高了免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。
图2. 基于EV的药物递送系统增强了对肿瘤细胞的细胞毒性。(A)肿瘤细胞衍生的化疗MPs用于逆转CSCs耐药性的示意图。(C)柔软和可变形药物@3D-MPs的优异抗癌活性示意图。(E) E-PSiNPs作为靶向癌症化疗药物载体的示意图。
(C) DC衍生的微泡促进的DC成熟的示意图。
图4. 基于EV的药物输送系统促进T细胞的肿瘤募集和浸润。(A) Met@Man-MPs作为增强抗肿瘤免疫治疗的有效药物示意图。
图5. 免疫细胞通过基于EV的药物递送系统增强对肿瘤细胞的识别和杀伤。(A)用aCD47和aSIRPα(M1Exo-Ab)改造的M1外泌体的抗癌作用示意图。(C)TCNV介导的肿瘤根除示意图。(E)S-P-aPD-1递送aPD-1的示意图。如今，大量研究证明了EV在抗肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。更多公司专注于基于EV的疾病治疗，并取得了令人振奋的成就。最近，专注于基于EV的递送系统的创新技术公司Codiak BioSciences报告称，他们的exoIL-12产品基于他们自己的特定engExTM平台具有良好的安全性和耐受性。通过engEx平台，可以使用精确的细胞工程、外源药物装载或两者的组合将多种治疗分子整合到外泌体中。通过engExTM平台对外泌体的表面蛋白质组进行工程改造，可以有目的地引导外泌体的趋向性，从而选择性地靶向不同的细胞和组织。截至目前，已成功筹集到超过数亿美元的资金用于支持其EV产品的临床转化。作者认为，越来越多的基于EV的疗法可以在临床试验中进行，甚至在不久的将来用于临床。参考文献：Yong T, Wei Z, Gan L, Yang X. Extracellular Vesicle-Based Drug Delivery Systems for Enhanced Anti-Tumor Therapies through Modulating Cancer-Immunity Cycle. Adv Mater. 2022 Jun 20:e2201054. doi: 10.1002/adma.202201054. PMID: 35726204.
外泌体资讯网 【综述】细胞外囊泡药物递送系统增强抗肿瘤治疗
