小细胞肺癌 (SCLC) 是一种极具侵袭性的肺癌亚型，目前还没有经过批准的靶向治疗方案。来自西班牙纳瓦拉大学的研究人员的新研究中揭示，YES1是SCLC中第一个具备靶向性的癌基因之一，YES1在驱动SCLC维持和转移中发挥重要作用，YES1及血浆外泌体YES1可作为药物靶标和生物标志物，用于SCLC患者分类分型的临床管理。这项以“YES1 is a druggable oncogenic target in Small Cell Lung Cancer”为题的研究论文于8月18日在胸科肿瘤期刊Journal of Thoracic Oncology上发表。
小细胞肺癌 (SCLC) 是一种具有侵袭性、难治性、预后不良的肺癌亚型，SCLC患者占所有肺癌病例的15%，5年生存率低于6%。早期SCLC患者的标准治疗方法包括手术、放疗、铂类化疗，而转移性或晚期患者（占所有患者的三分之二）会接受铂类化疗，或者联合免疫治疗的方案。尽管SCLC对一线治疗的反应率为60-80%，但大多数患者会迅速复发。因此，需要对SCLC的恶性病因进行彻底的分析和探索。SCLC的遗传特征是大多数患者会出现RB1和TP53基因缺失。伴有神经内分泌功能的SCLC肿瘤会表达ASCL1（75%，A亚型）或NEUROD1（N亚型），但SCLC病例中有15%的两种标志物均为阴性。最近，YES1相关蛋白（YAP1，Y亚型）和POU2F3（P亚型）已成为非神经内分泌的SCLC的标志物。但SCLC更多的遗传标志物还比较缺乏。尽管过去几年在SCLC中进行了深入的遗传表征，但遗传改变与治疗反应之间的关系仍不清楚。对SCLC患者进行的临床测试中，一些最有希望的靶点包括DLL3、PARP和BCL-2等。在所有这些靶点中，其干预疗效一般或者非常有限，部分原因是缺乏预测性生物标志物来正确筛选合适用药的患者。迄今为止，人们探索的大多数基因驱动因子都是不可靶向的或反应不佳的预测因子，在临床试验中不是很成功，这凸显了在SCLC中寻找新的可靶向治疗候选者的必要性。YES1（Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1）是一种非受体酪氨酸激酶，属于SRC家族激酶 (SFK)。YES1在癌症中具有重要作用，在包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的多种恶性肿瘤中高度表达或扩增，并用于预测不良预后。通过Y416磷酸化激活YES1可以被达沙替尼进行药理学阻断，达沙替尼是一种针对所有SFK的多酪氨酸激酶抑制剂，已批准用于费城染色体阳性慢性髓细胞白血病的治疗中。在NSCLC 中，研究团队之前发现，YES1是细胞系和患者来源的异种移植物 (PDX) 中对达沙替尼反应的预测因子。有趣的是，YES1也是EGFR抑制剂曲妥珠单抗或来那替尼的耐药原因，而达沙替尼的抑制作用可逆转这种耐药性。尽管达沙替尼靶向YES1，但 其并不是特异性抑制剂，Hamanaka等人最近开发了一种新的YES1激酶抑制剂，称为CH6953755，对YES1具有高特异性。化合物CH6953755已在YES1扩增的食管癌异种移植模型中显示出治疗反应，但尚未在任何其他癌症中进行探索。在这项研究里，研究人员确定了YES1在SCLC预后中的作用并评估抑制YES1作为一种新的治疗策略。首先，研究人员在SCLC患者的临床样本中评估了YES1水平与预后之间的关联。随后进行了增殖、凋亡、细胞周期和细胞毒性的体外功能实验。在细胞系和患者来源的异种移植物 (PDX) 模型和转移模型中评估了YES1的遗传和药理学抑制作用。最后，在小鼠和患者的血浆来源外泌体中评估了YES1水平。结果显示，在不同的SCLC分子亚组中，分别有31%、26%的病例发现了YES1的过度表达、增益/扩增，并被认为是预后不良的独立预测因子。研究发现，YES1的基因缺失显著降低了细胞增殖、3D 类器官形成、肿瘤生长和远处转移，导致广泛的细胞凋亡和肿瘤消退。在机制上，抑制YES1后，细胞表现出复制体和DNA修复过程的改变，并增加了对放疗辐射的敏感性。新型YES1抑制剂CH6953755或达沙替尼的药理学阻断，在类器官模型和细胞/患者来源的异种移植物中诱导了显著的抗肿瘤活性。在患者和小鼠模型的血浆外泌体中检测到YES1 蛋白，外泌体YES1水平与肿瘤进展相匹配，这表明循环YES1可能可以作为患者筛选或监测的生物标志物。
图：从DMS53和H209条件培养基、小鼠模型或肺癌患者血浆中提取外泌体的方案示意图。
图：6名SCLC患者来源和健康供体的外泌体中检测外泌体标志物和YES1的蛋白质水平。 图中展示了SCLC 标本中YES1 蛋白水平的代表性图像和从SCLC患者血浆中分离的外泌体的电子显微镜图像。参考文献：YES1 is a druggable oncogenic target in Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2022 Aug 18:S1556-0864(22)01530-1.
