不健康的生活方式是导致心血管疾病相关死亡和残疾的主要原因。近年来，由于含有尼古丁的电子烟的使用越来越多，尼古丁对公众健康的威胁越来越受到关注。尼古丁是动脉粥样硬化的重要促成因素。然而，尼古丁导致动脉粥样硬化的机制是多因素的，尚不完全清楚。据报道，尼古丁可诱导血管内皮功能障碍，这已被确定为动脉粥样硬化发病的早期和关键事件。
近日，来自哈尔滨医科大学附属二院田家玮教授团队的研究人员在Cardiovascular research（IF：13.081） 杂志上发表题为“Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA”的研究论文（Cardiovasc Res. 2022;cvac140），揭示了尼古丁加重动脉粥样硬化的细胞外囊泡（EV）依赖机制。哈尔滨医科附属第二医院超声医学科王超博士为本文第一作者，田家玮教授及孙萍博士为共同通讯作者。该研究得到了国家自然基金委、教育部心肌缺血重点实验室开放课题基金的资助。
根据MISEV2018指南，细胞外囊泡（EV）是存在于细胞外空间（外泌体和微泡）中的囊泡，由一系列细胞类型在全身分泌，用于近端或远端细胞间通信。EV内含有蛋白质、脂质和核酸，并在细胞外环境中循环。EV装载机制是选择性的，EV通过转运的物质来调节受体细胞的功能。研究表明，受到刺激的单核细胞EV，能直接诱导血管内皮细胞炎症，并促进内皮细胞凋亡效应，从而进一步加剧动脉粥样硬化。在此项研究中，作者验证了尼古丁通过EV途径，促进动脉粥样硬化形成及其潜在的分子机制。
功能实验证实，吸烟者血清中的EV能显著加剧内皮细胞的炎症和凋亡。同时，体内干预EVs，可减缓尼古丁诱导的小鼠动脉粥样硬化进展，注射尼古丁诱导EVs可促进动脉粥样硬化进展。此外，研究发现吸烟外周血EVs中miR-155水平显著增加，并通过标志蛋白的鉴定，证实单核细胞是吸烟者循环EV的重要来源。通过亚硫酸氢盐测序和染色质免疫沉淀评估，DNA甲基化与转录因子HIF1可能有助于增加单核细胞中的miR-155水平。在分子水平上证明，EVs通过直接靶向BCL2、MCL1、TIMP3、BCL6和激活NF-κB信号通路。
图1 吸烟及非吸烟患者循环外泌体的鉴定及功能验证
图2 体内验证尼古丁诱导产生的EV具有促进动脉粥样硬化斑块形成作用
图3 尼古丁刺激后的单核细胞通过EV转运 miR-155到内皮细胞中，并通过NF-kB信号通路诱导内皮功能损伤
根据此项研究结果，尼古丁刺激后预防或阻断异常EV，特别是单核细胞EV产生的策略可能会保护动脉粥样硬化。此外，检测循环EV携带miR-155表达可能揭示动脉粥样硬化的进展。在分子水平上，阻断miR-155的生物生成是一种新的治疗方法，可以防止尼古丁加重动脉粥样硬化。
参考文献：
Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA. Cardiovasc Res. 2022;cvac140.
外泌体资讯网 Cardiovasc Res|哈尔滨医科大学附属二院田家玮团队：尼古丁通过细胞外囊泡miRNA加剧内皮功能障碍并驱动动脉粥样硬化
