癌症是全球死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率正在迅速增加。然而，标准的治疗方式（手术、放疗、化疗和免疫治疗）往往不能达到令人满意的治疗效果。细胞外囊泡是由细胞分泌的天然纳米级脂质双层囊泡。由于具有低毒性、高生物相容性、低免疫原性和固有靶向性等优点，基于细胞外囊泡的药物输送系统在癌症治疗中具有广泛的应用前景。近日，华中科技大学附属同济医院陈安民教授团队以“Extracellular vesicles as an emerging drug delivery system for cancer treatment: Current strategies and recent advances”为题在Biomedicine & Pharmacotherapy上发表综述（2022 Sep;153:113480），提出需要建立适当的协议来改进细胞外囊泡的来源选择、药物装载和表面修饰策略，从而开发更优化的药物递送系统。
细胞外囊泡的物理化学性质受来源类型的影响。因此，研究不同来源细胞外囊泡的特性并选择合适的类型具有重要意义。最常用的细胞来源包括癌细胞、免疫细胞、间充质干细胞和一些商业细胞系。细胞外囊泡继承了亲代细胞的许多特性，例如膜刚度和表面标志物，这些特性会影响它们的功能。需要注意的是，除了亲本细胞本身，细胞生长条件也会影响细胞外囊泡的特性。同时，多种体液、牛奶、植物和部分细菌也可作为细胞外囊泡的来源。
图 1.基于细胞外囊泡的药物递送系统用于癌症治疗
目前，将药物装载到细胞外囊泡的策略主要有两种：预装载和后装载。预装载是在分离 细胞外囊泡之前将药物装载到亲本细胞中，可以在不影响膜完整性的情况下连续、轻松地生产载药细胞外囊泡。共孵育和转染是两种常用的预加载方法。后装载是直接将药物装载到分离的细胞外囊泡中。这种策略比预装载更加个性化，并最大限度地减少了其他干扰物质。目前，后装载主要分为被动装载和主动装载。主动装载又分为两类：物理诱导和化学诱导。物理诱导的方法涉及通过外力瞬时破坏囊泡膜，例如电穿孔、超声处理、挤压和冻融循环。化学诱导的方法利用皂苷或转染剂促进药物装载而不损坏囊泡膜。
图 2. 细胞外囊泡的药物装载方法尽管来源和药物装载方式多种多样，但天然细胞外囊泡作为递送载体仍然存在一些局限。与大多数传统的纳米载体一样，全身给药的天然细胞外囊泡无法有效地富集在疾病部位，特别是受生物屏障保护的器官。因此，对亲本细胞进行基因改造以过表达目标分子，和通过共价修饰（如点击化学）或非共价修饰（如疏水插入、受体-配体结合和静电相互作用）直接功能化细胞外囊泡是提高其肿瘤靶向性的主要策略。此外，减少巨噬细胞对细胞外囊泡的吞噬或内吞作用，和通过TME的内在特性（如弱酸性）或可有效穿透组织的外部刺激（如超声波或磁场）来增加药物的靶向释放，也是科研人员对细胞外囊泡进行表面修饰的研究重点。
图 3. 细胞外囊泡的表面修饰策略近年来，尽管细胞外囊泡的研究取得了长足的进步，但研究内容相对分散，该领域仍处于早期快速发展的阶段。要实现从实验室到临床的转化，还需要解决产量不足、纯度低、均质性差、装载效率低等问题。但我们相信随着药理学、材料科学和纳米科学的快速发展，这些问题在不久的将来会得到解决。参考文献：Extracellular vesicles as an emerging drug delivery system for cancer treatment: Current strategies and recent advances. Biomed Pharmacother. 2022 Sep;153:113480. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113480.
外泌体资讯网 Biomed Pharmacother |华中大附属同济医院陈安民：细胞外囊泡作为新兴的癌症治疗药物递送系统：当前策略和最新进展
