细胞外囊泡 (EV) 通过携带源自细胞的生物活性分子介导细胞间通讯，其中免疫细胞衍生的 EV可调节关键的生物学功能，如肿瘤进展和肿瘤免疫治疗。CD4+ T细胞协调整体免疫状态，然而，CD4+ T细胞来源的EV的生物学作用此前尚不清楚。来自韩国大邱庆北科学技术院的研究人员发现，CD4+ T细胞衍生的EV刺激CD8+ T细胞激活，介导了显著的抗肿瘤免疫效应，并在IL2诱导下增强。该研究表明源自CD4+ T细胞的EV将是一种诱导抗肿瘤反应的创新手段。相关研究以“Novel antitumor therapeutic strategy using CD4 + T cell-derived extracellular vesicles”为题于8月31日在Biomaterials杂志上发表。
细胞外囊泡 (EV) 是由各种细胞类型分泌的颗粒，作为细胞间通讯的介质，广泛调节细胞稳态、病理学和生理学。EV通过将脂质、蛋白质、核酸和miRNA运输到相邻或远处的细胞来促进细胞间通讯。除了生物学功能外，EV卓越的生物相容性、高稳定性和低免疫原性，使其成为很有前景的治疗药物。因此，EV可有效用于治疗各种疾病，包括癌症免疫治疗。
在癌症治疗的背景下，免疫细胞衍生的EV作为癌症免疫治疗的潜在治疗剂一直备受关注。由于EV保留了源自其亲代细胞的特性，因此免疫细胞衍生的 EV 与亲代细胞相似，能够调节免疫反应。例如，T细胞衍生的EV通过模仿亲代细胞的作用参与癌症免疫治疗中的抗肿瘤作用。从受刺激的CD3+ T 细胞释放的 EV 参与静息T细胞的激活和增殖。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞衍生的EV通过递送大量细胞毒性分子来诱导抗肿瘤活性。据报道，源自CD8+ T 细胞的EV 通过消耗间充质干细胞和癌症相关成纤维细胞来抑制肿瘤的生长、侵袭和转移。然而，T 细胞衍生EV对肿瘤调控的研究仍处于起步阶段，在T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应尚未被阐明。
CD4+ T 细胞通过免疫细胞之间的相互作用协调过敏反应、哮喘和肿瘤微环境 (TME) 中的各种免疫过程。CD4+ T 细胞有助于CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫，并通过细胞间相互作用或IL2的分泌诱导B细胞产生抗体。在抗肿瘤免疫方面，CD4+ T 细胞分泌的IL2很重要。IL2主要被认为不仅影响CD8+ T细胞，还调节CD4+ T 细胞的效应功能和命运。CD4+ T 细胞分泌 IL2 来调节 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应和CD4+ T 细胞的活性。虽然CD4+ T 细胞分泌的IL2激活 CD8+ T细胞已得到广泛研究，而且EV是免疫细胞之间的关键介质，但尚未证实 CD4+ T细胞衍生的EV是否介导CD8+ T细胞激活。基于CD4+ T 细胞的作用，CD4+ T细胞衍生的 EV 可能参与调节CD4+ T细胞介导的 CD8+ T 细胞反应。此外，考虑到IL2是T细胞的关键调节因子，CD4+ T 细胞衍生的EV的生物学功能可能会通过 IL2 刺激而改变。因此，研究人员猜想，CD4+ T细胞衍生的 EV是否可以诱导CD8+ T细胞反应，并且可以通过IL2刺激增强，并证明EV是否可以用作新型免疫调节剂。
研究人员发现，IL2刺激的CD4+ T细胞衍生的EV通过增加 CD8+ T 细胞的细胞毒性在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。研究人员设计了一个系统，在用IL2刺激来自人外周血单核细胞 (hPBMC) 的 CD4+ T 细胞后产生EV，增强癌症免疫治疗。CD4+ T细胞的EV通过增强 CD8+ T 细胞的增殖和活性，而不影响调节性 T 细胞 (Tregs) 来增加其抗肿瘤反应。此外，与IL2未刺激的CD4+ T细胞衍生的EV 相比，IL2刺激的CD4+ T细胞的 EV 诱导 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应更强。机制上，CD4+ T 细胞衍生的EV中的miR-25-3p、miR-155-5p、miR-215-5p 和miR-375 负责诱导 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤反应。在黑色素瘤小鼠模型中，EV通过激活CD8+ T细胞有效地抑制肿瘤生长。这项研究表明，除IL2外，EV 是CD4+ 和CD8+ T 细胞之间的重要介质。此外，与临床上用作抗肿瘤剂的IL2不同，CD4+ T 细胞衍生的EV刺激 CD8+ T 细胞而不激活 Treg。因此，CD4+ T 细胞衍生的EV可能通过诱导CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤反应，为癌症免疫治疗提供新的方向。
参考文献： Novel antitumor therapeutic strategy using CD4+ T cell-derived extracellular vesicles. Biomaterials. 2022;289:121765.
