运动可以延缓心血管衰老，但其机制仍然很大程度上未知。第二军医大学王培教授、同济大学附属第十人民医院李冬洁教授、沈甫明教授合作在European Heart Journal杂志上发表文章，报道发现运动通过富含FNDC5/鸢尾素的细胞外囊泡（EV）抵抗血管的老化。
血管老化与心血管疾病的发病机制和发展有关。衰老是一系列动态和异质的细胞状态，包括增殖停滞、氧化应激、慢性炎症和衰老相关的分泌表型，在血管衰老中起着关键作用。促进衰老的因素加速了血管功能障碍，在结构和功能上，最终导致血管僵硬和退化。
定期运动可降低心血管风险，并被广泛认为是预防和/或治疗心血管疾病的安全且具有成本效益的策略。特定组织释放的代谢活性因子，尤其是骨骼肌（肌细胞因子）、肝脏（肝细胞因子）和脂肪组织（脂肪因子）被认为是运动对健康有益的基础。这些被称为“运动因子”的分子包括蛋白质/肽和RNA。运动因子被分泌到血液中以在远程部位发挥调节作用。最近的研究发现，exerkines可以包装在纳米大小的EV中，并独立于经典的分泌机制释放。细胞外囊泡(EV)，包括外泌体、微囊泡、微粒和凋亡小体，由于其能够绕过生物屏障并将具有生物活性的货物运送到受体细胞的特性，EV已显示出对抗心血管疾病的巨大潜力，包括致心律失常性心肌病、心力衰竭、心肌梗死、再狭窄等。值得注意的是，EV是体育锻炼的主要组织间信号传导介质。
纤连蛋白III型结构域蛋白5(FNDC5)是一种骨骼肌富含的蛋白，其表达由转录因子PPAR-γcoactivator-1-α(PGC1-α)驱动，其胞外域部分被切割形成名为“鸢尾素”的循环112-氨基酸激素，在体育锻炼期间对白色脂肪组织产生产热作用。此外，这种代谢活性分子与运动诱导的认知改善和骨骼重塑的有益作用有关；然而，对其在心血管系统中的生物学功能及其分泌模式的理解仍有待进一步阐明。
在这项转化研究中，旨在研究FNDC5/鸢尾素在人类和动物/细胞模型中在血管衰老和老化中的作用。此外，研究了EVs中FNDC5/irisin的存在，并确定了富集FNDC5/irisin的EVs在治疗血管老化方面的潜在治疗价值。
作为对体育锻炼的反应，一种代谢活跃的肌因子纤连蛋白III型结构域5(FNDC5)/鸢尾素被刺激，并包装成细胞外囊泡(EVs)以分泌到循环中。富含FNDC5/鸢尾素的EV及其游离形式通过以DnaJb3/Hsp40伴侣依赖方式增加SIRT6稳定性，作用于脉管系统并延缓血管老化。这些发现可能提供一种潜在的药物替代品，以解决衰老过程中越来越多的久坐生活方式引起的血管疾病。
FNDC5/irisin在自然衰老、衰老和血管紧张素II(AngII)治疗的条件下降低。FNDC5的缺失缩短了小鼠的寿命。此外，FNDC5缺乏会加重24个月大的自然衰老和AngII治疗小鼠的血管僵硬、衰老、氧化应激、炎症和内皮功能障碍。相反，重组鸢尾素的治疗减轻了AngII诱导的小鼠和血管平滑肌细胞的血管僵硬和衰老。FNDC5由运动触发，而FNDC5敲除消除了运动诱导的针对AngII诱导的血管僵硬和衰老的保护作用。在人和小鼠血液衍生的EV中检测到FNDC5，运动诱导的FNDC5/富含鸢尾素的EV在体内和体外均显示出有效的抗僵硬和抗衰老作用。腺相关病毒（AAV）介导的FNDC5在FNDC5敲除小鼠的肌肉而非肝脏中的拯救，促进了FNDC5/鸢尾素富集的EV释放到循环中以响应运动，从而改善血管僵硬、衰老和炎症。从机制上讲，鸢尾素激活DnaJb3/Hsp40伴侣系统，以Hsp70依赖性方式稳定SIRT6蛋白。最后，在一项概念验证人体研究中，血浆鸢尾素浓度与运动时间呈正相关，但与动脉僵硬度呈负相关。因此，富含FNDC5/鸢尾素的EV有助于运动诱导的血管老化保护。这些发现表明，运动因子FNDC5/irisin可能是与衰老相关的血管合并症的潜在靶点。
细胞外囊泡(EV)是由所有细胞类型自然释放的双层脂质颗粒，正在成为内分泌学中重要的细胞信使。骨骼肌是最大的分泌器官，它会根据运动的频率、强度、时间和类型，释放包裹在EV中的运动因子，从而提高其选择性释放和被靶细胞吸收，而不会被循环蛋白酶破坏，从而延缓与年龄相关的器官损伤。
这些结果表明，靶向FNDC5/irisin或FNDC5/irisin富集的EV可能是模拟运动的新策略，其介导了运动在对抗血管老化和相关合并症方面的有益效果。
该研究在Eur Heart J杂志上进行了Editorial推荐。
参考文献：Chi C, Fu H, Li YH, Zhang GY, Zeng FY, Ji QX, Shen QR, Wang XJ, Li ZC, Zhou CC, Sun DY, Fu JT, Wu WB, Zhang PP, Zhang JB, Liu J, Shen FM, Li DJ, Wang P. Exerkine fibronectin type-III domain-containing protein 5/irisin-enriched extracellular vesicles delay vascular ageing by increasing SIRT6 stability. Eur Heart J. 2022 Aug 4:ehac431. doi: 10.1093/eurheartj/ehac431. PMID: 35929617.Lionetti V, Barile L. Fndc5/irisin-enriched extracellular vesicles: a new hormonal relay in the regular race against vascular ageing. Eur Heart J. 2022 Sep 21:ehac517. doi: 10.1093/eurheartj/ehac517. PMID: 36130321.
