急性呼吸窘迫（Acute respiratory distresss sydrone, ARDS）是一种严重的呼吸系统综合疾病，往往伴随着急性的肺部炎症，呼吸困难，部分病例可能造成多脏器衰竭甚至死亡。临床上，ARDS具有较高的发病率和致死率，每年因败血症、外伤和有毒气体吸入等因素导致的ARDS病例高达300万。此外，呼吸系统的病毒，如COVID-19和H1N1等的感染也可能会引起ARDS。目前，治疗ARDS的临床策略较为有限，主要以吸氧，输液，辅助通气等支持疗法为主，缺乏针对ARDS病因的治疗策略。因此，研究针对ARDS的有效治疗手段已经成为临床治疗的迫切需求。近年来，基于间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）的生物疗法已经在多种炎性疾病包括ARDS的临床前及临床治疗中展现了良好的治疗潜力。但是，干细胞治疗在临床治疗中的应用也面临着在恶劣炎性环境中的干细胞存活及潜在的安全性等问题。MSCs来源的细胞外囊泡（Extracellular vesicles derived from MSCs, MSC-EVs）近年来被认为在MSCs调节炎症微环境的生物作用中发挥着重要作用。其继承了MSCs向炎症组织的归巢特性以及调节免疫反应的能力。此外，MSC-EVs可以在一定程度上避免干细胞不可控的增殖和分化等安全风险，同时MSC-EVs也更便于储存和运输。因此，MSC-EVs有望成为一种治疗ARDS的新型生物治疗策略。
近日，浙江大学药学院高建青教授团队在BioDrugs杂志上发表了题为“Extracellular Vesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells: A Potential Biodrug for Acute Respiratory Distress Syndrome Treatment”的综述文章（DOI: 10.1007/s40259-022-00555-5），对MSC-EVs用于ARDS治疗的可行性，治疗机制，以及MSC-EVs用于ARDS治疗面临的挑战和改良策略等内容进行了梳理和总结。文章的通讯作者为浙江大学高建青教授，第一作者为浙江大学药学院硕士研究生孙灏和浙江大学张添源特聘研究员。
图1. 利用MSC-EVs治疗ARDS该综述首先概述了MSC-EVs的基本特性和治疗潜能，并重点介绍了MSC-EVs治疗ARDS的四种主要机制，分别是：免疫调节与炎症抑制作用，肺泡与血管上皮修复作用，肺泡积液清除以及病原体清除作用。急剧的炎症反应是ARDS病理过程中的重要特征，MSC-EVs可以通过抑制促炎因子释放和调节巨噬细胞表型等调节免疫细胞功能，缓减炎症反应。其次，ARDS引起的肺泡上皮和微血管内皮细胞破损是ARDS致死的重要病因，MSC-EVs能够携载和递送如mRNA等核酸物质或线粒体等具有生物活性的物质实现对受损细胞的保护和修复，进而减轻对上皮和内皮细胞的损伤，缓减ARDS症状。此外，MSC-EVs还能增强肺泡积液和病原体清除，缓解肺部炎症，改善肺气体交换功能。上述这些功能和作用机制使得MSC-EVs有望在ARDS治疗中发挥重要的作用，为ARDS的有效治疗提供一种新的生物药物。
图2 MSC-EVs治疗ARDS主要机制虽然，MSC-EVs显示了可用于ARDS治疗的良好潜力，但是其自身依然存在着一些不足，在一定程度上限制了其治疗潜能的进一步发挥。因此，针对MSC-EVs的进一步改良，比如提高MSC-EVs的免疫调节能力，以及实现MSC-EVs对治疗药物的载药和递送等成为近年来研究的一个热点。该综述进一步对提高MSC-EVs的治疗潜能的方法进行了概述，包括：1. 通过对MSCs的基因改造和预处理获得具有更高治疗能力的MSC-EVs；2. 通过MSC-EVs对外源性治疗药物的包载提高MSC-EVs的治疗效果。相关方面的总结有助于对MSC-EVs的进一步改良，更好地发挥其在ARDS治疗中的潜能，为这一新型治疗策略向临床应用的转化提供参考。
图3. 提高MSC-EVs治疗效果的六种主要策略这项工作得到了国家自然科学基金和浙江大学“启真计划”项目的支持。高建青教授团队致力于基于干细胞及其衍生物的生物载体靶向递送系统研究，近年来在Science Advances, Nature Communications, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Letters, Advanced Drug Delivery Review, Journal of Controlled Release等期刊持续发表了系列研究成果。目前，课题组正在积极推进生物载体靶向递送系统在临床治疗中的应用。参考文献：Extracellular Vesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells: A Potential Biodrug for Acute Respiratory Distress Syndrome Treatment. BioDrugs(2022). https://doi.org/10.1007/s40259-022-00555-5
