肿瘤细胞释放细胞外囊泡(EVs)，它们可以作为肿瘤微环境中细胞间通讯的介质。除了非编码RNA、其他RNA类型和双链DNA片段外，EV还包含大量生物活性货物，包括膜蛋白、细胞溶质蛋白和核蛋白。这些囊泡可以储存旁分泌信息，也可以被基质细胞吸收，导致受体细胞发生表型变化，从而深刻影响癌症进展的各个方面。近日，Annual Review of Pathology杂志发表综述，总结了关于EV货物的最新发展和当前知识、它们对疾病进展的影响，以及基于EV作为肿瘤生物标志物的液体活检。
五十多年前，有报道称培养中的细胞会释放出功能未知的小囊泡。这些囊泡结构，现在被称为细胞外囊泡(EV)，涵盖了一个新兴的生物学研究领域，可以改变我们目前对细胞通讯的理解，同时也为疾病诊断和治疗带来巨大希望。现在人们认识到，所有细胞都会释放EV，这是一种正常的生理过程，在病理生理状态下，尤其是在癌症进展过程中，EV的分泌发挥了重要的作用。目前，EV包含大量独特的颗粒，包括外泌体、其他外泌体大小的EV、微泡(MV)、含抑制蛋白结构域的蛋白1介导的微泡(ARMM)、凋亡小体和大肿瘤体(large oncosomes, LO)（表1）。最著名的EV类别是微泡、肿瘤体和外泌体。微泡和肿瘤小体通过质膜的向外出芽，它们的大小范围从200nm到直径>1μm。外泌体的大小范围为直径约60至100nm，在多泡体(MVB)内形成，并通过MVB限制膜与细胞表面的融合释放到细胞外空间。术语细胞外囊泡统称为细胞来源的膜囊泡的异质群体，其来源于内体并直接从质膜释放。最近，报告描述了两种独特的细胞外颗粒(EPs)的鉴定，称为exomeres和supermeres，它们也从细胞中释放。这些纳米颗粒可能与超分子攻击颗粒和染色质颗粒（表1）一起被归为一类，缺乏包围膜，但含有独特的生物活性成分特征，包括蛋白质、核酸、脂质和N-糖基化标记，参与不同的生物学功能。
值得注意的是，该领域仍在评估定义单个EV和EP类型的属性以及如何最好地分离每类EV。因此，许多声称专门研究外泌体或其他EV类型的研究实际上报告了基于EV混合物的结论。越来越清楚的是，可能存在几种外泌体和微泡亚型。随着更多用于研究EV的纯化和分析程序的开发，有关其功能异质性的更多信息将会被揭示。尽管如此，使用混合EV群体或针对特定群体富集的功能读数为它们对各种疾病的贡献提供了新的见解，尤其是在癌症进展中。事实上，EV与肿瘤进展的几个方面有关，包括肿瘤生长和侵袭、耐药性和转移性传播。根据起源细胞的不同，EV可能包含各种类型的细胞货物，包括DNA、多种RNA种类、脂质、代谢物、信号分子和可能被其他细胞吸收的细胞表面受体，可在生物体液中传播到身体的远处部位。这种转移货物和引发各种表型反应的能力一直是深入研究的重点，尽管最近重新审视了EV亚型在从细胞中去除过量和/或不必要成分中的作用。由于它们独特的生物学特性和在细胞间通讯中的作用，EV的研究引起了人们的浓厚兴趣，其潜在的临床实用性进一步增强了这一点。几乎所有生物体液中都有EV的报道，它们很容易被取样用于临床分析（液体活检）。事实上，基于EV的液体活检突出了它们在诊断和确定癌症和其他疾病患者预后方面的潜在功能。疾病进展和对治疗的反应也可以通过分析EV来确定。此外，可以对EV进行工程改造，以将治疗有效载荷包括短发夹RNA、化学治疗剂、细胞因子和其他免疫调节剂输送到感兴趣的靶细胞。在这方面，EV的组成有助于提高其生物利用度，并最大限度地减少流通过程中的不利影响。在过去的十年中，EV领域蓬勃发展，许多新报告涉及生物医学领域的几乎所有研究领域。EV研究界面临的挑战之一是将EV生物学理解为一个生态系统——包括重新关注单个EV亚型的生物发生和分泌的细胞生物学、货物交换机制以及允许细胞与其他细胞及其微环境进行交流。该综述回顾了一些研究，这些研究指出了EV在调节肿瘤微环境中细胞间通讯方面的功能。输送到基质细胞的大量生物活性EV货物有效地诱导受体细胞的生物反应。这些反应帮助肿瘤细胞逃避抗肿瘤免疫，改变肿瘤微环境，创造有利于肿瘤生长的环境。EV中包含的大量材料暗示了这些小包装的生物意义所产生的巨大影响。
肿瘤微环境（TME）中的EV。TME包含多种细胞类型，包括异质癌细胞、免疫细胞、基质细胞和其他组织特异性细胞类型；血液和淋巴管网络；ECM；以及分泌的因子，例如EV。人们越来越认识到，包括大肿瘤体、TMV、sEV和外泌体在内的EV促进了TME中的双向通信和基质降解，从而诱导局部和全身效应。正如该综述所强调的，循环EV代表了生物标志物开发的有前景的平台。
EV在TME中有多个被报道过的角色。由于EV中含有丰富的生物活性物质，它们能够影响TME内的多个生物过程。许多这些影响，其中一些突出显示，可以通过EV货物的直接作用和/或生物活性分子转移到受体细胞来介导。参考文献：Clancy JW, D'Souza-Schorey C. Tumor-Derived Extracellular Vesicles: Multifunctional Entities in the Tumor Microenvironment. Annu Rev Pathol. 2022 Oct 6. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-022116. PMID: 36202098.
