肝纤维化是慢性肝病的一个重要部分，是在肝脏持续创伤再愈合过程中的瘢痕反应的产物，其病因多样且复杂，如病毒感染、药物滥用、免疫失调、酒精或代谢紊乱等。全球有数以千万计的人正遭受这种疾病的折磨，它会进展为肝硬化，最终导致肝衰竭甚至死亡。此外，几乎所有类型的肝病发病率，包括肝硬化和肝细胞癌（HCC），都与进行性肝脏纤维化高度相关。然而，这样一个全球性的公共卫生问题却长期被忽视。现阶段，抗纤维化策略主要从三个维度进行：（a）抑制肝星型细胞（HSCs）的激活；（b） 抑制肝功能细胞凋亡和坏死；以及（c）改善肝组织微环境，如炎症调节。现今，临床批准的治疗肝纤维化的药物依然十分有限，临床治疗肝纤维化的药物亟需进一步探索和开发。
近年来，基于间充质干细胞（MSCs）的治疗手段在肝脏疾病中展现出功能细胞维持、免疫调节和组织修复等效果。其中，脂肪来源的干细胞（ADSC），作为一种更容易获得并较为丰富的MSC类型，以其强大的增殖能力和免疫调节功能，已逐渐成为组织工程和再生医学的有力工具。前期研究表明，ADSC在运动神经元损伤类疾病、组织损伤性疾病和中风综合征中的具备治疗潜力。而外泌体（Exosomes，EXO）作为一种具有双层脂质结构的球形膜囊泡，在免疫调节和细胞间通信方面具有重要意义。在该团队另一项研究中表明，ADSC来源的外泌体（ADSC-EXO）在急性肝衰竭大鼠中显示出显著的抗肝细胞凋亡和坏死，同时减少炎症细胞浸润并实现抗炎效果。然而，目前尚不清楚ADSC-EXO是否能减轻肝纤维化及其相关分子机制。近日，同济大学医学院徐俊团队联合复旦大学公共卫生中心傅青春团队以及云南省第二人民医院凌斌团队在Stem cell research & therapy杂志上在线发表了题为“ADSCs-derived exosomes ameliorate hepatic fibrosis by suppressing stellate cell activation and remodeling hepatocellular glutamine synthetase-mediated glutamine and ammonia homeostasis”的研究性论文（2022 Oct 4;13(1):494），证明了ADSC衍生的外泌体可能是一种多功能、有效的无细胞治疗肝纤维化疾病的方法。武柏彤、冯九星为文章的共同第一作者，徐俊、傅青春、凌斌为共同通讯作者。
研究证明了ADSCs来源的外泌体对DEN/CCl4诱导的肝纤维化小鼠的具有显著治疗作用。证据表明，ADSC-EXO在肝纤维化中具有抗纤维化潜力，包括恢复肝功能、促进肝组织修复、减少ECM沉积、下调的促纤维化关键基因等。重要的是，该研究阐明了ADSC-EXO治疗能够一定程度抑制HSC的激活，并重塑肝细胞中谷氨酰胺合成酶介导的谷氨酰胺和氨代谢，从多角度帮助改善损伤肝脏微环境。
示意：ADSC衍生的外泌体在肝纤维化中的工作模式在这项研究中，研究者首先分离获得ADSC，后续富集并分离了ADSC衍生的外泌体。随后发现ADSC-EXO治疗能够改善小鼠肝功能和并减少肝组织中的ECM沉积，有效缓解了DEN/CCl4诱导的肝纤维化。并且，ADSC-EXO干预可以在体内和体外逆转促纤维化表型，包括抑制HSC活化以及抑制促纤维化关键基因表达水平。此外，RNA-Seq分析进一步确定，ADSC-EXO治疗可显著上调肝纤维化小鼠静脉周肝细胞中谷氨酰胺合成酶（Glul）的水平，在纤维化小鼠中静脉周肝细胞中Glul会异常降低；同时，ADSC-EXO处理的小鼠肝脏谷氨酰胺和氨代谢相关关键酶OAT上调。而且谷氨酰胺合成酶抑制剂可消除ADSC-EXO对肝纤维化的治疗作用。这些结果表明，ADSC衍生的外泌体通过抑制HSC的活化，重塑肝细胞谷氨酰胺合成酶介导的谷氨酰胺和氨代谢，可以有效减轻肝纤维化，这可能是一种新的、有前景的抗肝纤维化治疗药物。参考文献：ADSCs-derived exosomes ameliorate hepatic fibrosis by suppressing stellate cell activation and remodeling hepatocellular glutamine synthetase-mediated glutamine and ammonia homeostasis.Stem Cell Res Ther. 2022 Oct 4;13(1):494. doi: 10.1186/s13287-022-03049-x.
外泌体资讯网 Stem Cell Res Ther | 同济大学徐俊/复旦大学傅青春/云南省第二人民医院凌斌：ADSC起源的外泌体改善肝纤维化
