Myc信号异常是包括多形性胶质母细胞瘤（GBM）等肿瘤类型的关键致癌途径，尽管科学界对Myc的致癌机理及抑制方案研究很多，然而目前仍然缺乏有效的Myc靶向治疗方法。来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心Raghu Kalluri教授课题组的研究人员使用工程化的骨髓间充质干细胞（MSC）外泌体，用于传递靶向Myc基因的siRNA，在GBM小鼠肿瘤模型中得到了良好的抑制效应。相关研究以“Engineered exosomes targeting MYC reverse the proneural-mesenchymal transition and extend survival of glioblastoma”为题发表于新一期的Extracellular Vesicle杂志上。
图：携带siRNA的MSC外泌体有效靶向Myc和小鼠GBM肿瘤。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度高，超过三分之二的GBM的患者两年内会死亡。大脑和肿瘤独特的生物学和微环境使GBM治疗具有挑战，这是由于血脑屏障(BBB)的作用，阻碍了有效的抗癌治疗。此外，GBM相关的肿瘤内异质性和细胞可塑性可能导致耐药发生。
人类GBM肿瘤中有两种主要的癌细胞亚群：间充质和前神经细胞。在GBM肿瘤中，这两种细胞类型共存，可能存在间充质和前神经基因标记之间的动态转变。包括基因突变、表观遗传改变、缺氧、炎症、免疫细胞的招募、化疗和放疗都会造成这种转变。与前神经特征相比，间质特征更表现出治疗耐药和较差的预后。
GBM肿瘤被认为是由具有自我更新和分化能力的神经干细胞产生的。Myc通路驱动神经干细胞增殖和更新，在发育中的大脑中产生不同的神经和胶质细胞群。Myc也是在干细胞驱动的GBM中最普遍的去调控基因之一。在GBM中，Myc过表达是GBM进展和维持所必需的，一些临床前研究表明，当Myc或其上游或下游靶点被抑制时，肿瘤会消退。Myc作为一种高度保守的核转录因子，事实上在大多数人类癌症中都异常表达。除了驱动和维持肿瘤形成外，Myc对于正常细胞和一些再生组织的组织内稳态也是必不可少的。但是，在正常细胞中，Myc mRNA寿命很短；而肿瘤细胞显示出持续的Myc转录，Myc mRNA转录本的半衰期会延长。
尽管大量证据表明靶向Myc具有治疗前景，人们一直在努力将靶向Myc方案进入临床转化，但到目前为止，Myc尚未在临床成功。靶向Myc被认为是“不能成药”的，因为它缺乏酶活性，传统的小分子药物只有在伴侣蛋白存在下才有抑制活性。封闭Myc活性的替代方法已经被广泛探索，包括Myc/Max复合体破坏、转录或翻译抑制等。然而，这些方法都没有在临床试验或测试中获得成功。
RNA干扰（RNAi）是一种高度特异性和多功能的抑制基因表达的技术，已成为小分子难以靶向的基因的选择。已经证实存在选择性和安全靶向肿瘤细胞中Myc mRNA的治疗窗口，但临床尝试使用RNAi靶向Myc mRNA，却由于药物稳定性差和传递问题而终止。近年来，通过脂基、有机和无机纳米颗粒传递Myc RNAi的研究已经展开。由于转染效率低、生产成本高、毒性和免疫原性高，这些方法的临床应用一直受到阻碍。
外泌体是平均直径100纳米的脂质双分子层，由所有活细胞自然释放，具有作为药物载体的广阔前景。外泌体是细胞间通讯网络的主要组成部分，在邻近细胞和远处细胞之间运送多肽、代谢物和核酸。各种小分子药物、化疗药物和RNAi已经成功装入外泌体，并在体外和临床前模型中传递到目标细胞，证明具有抗肿瘤的有效性。由人骨髓间充质干细胞/基质细胞（MSC）产生的外泌体，由于其强大的安全性和较低的免疫原性，已被开发为药物传递载体，目前正在一些临床试验中进行研究。
在这项研究里，Raghu Kalluri教授课题组的研究人员从MSCs细胞中获取外泌体，并用于装载靶向小鼠原位GBM肿瘤的Myc siRNA（iExo-Myc）。用iExo-Myc治疗晚期GBM肿瘤可抑制增殖和血管生成，抑制肿瘤生长，延长生存期。GBM的转录谱显示，间充质转变和雌激素受体信号通路受到Myc抑制的影响。单核RNA测序（snRNA-seq）显示，iExo-Myc治疗诱导多种生长因子和白介素信号通路的转录抑制，触发间充质向神经前质的转变，并改变肿瘤的细胞形态。这些数据证实Myc是一种有效的抗胶质瘤靶点，而iExo-Myc提供了一种可行的、易于转化的策略来抑制Myc这个高难度靶点，用于GBM的治疗。
参考文献： Engineered exosomes targeting MYC reverse the proneural-mesenchymal transition and extend survival of glioblastoma. Extracellular Vesicle. 2022 Dec, 1: 100014.
外泌体资讯网 Extracellular Vesicle丨Kalluri团队开发了新的靶向MYC的工程外泌体用于胶质瘤治疗
