神经浸润（perineural invasion，PNI）是胰腺癌（PC）最具特征的生物学行为，也是根治性切除术后局部复发和预后不良的主要原因之一。PNI是肿瘤细胞和神经细胞相互趋化作用的过程，最终导致肿瘤细胞随着神经纤维束浸润性生长。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）在这一过程中起到非常重要的作用。
近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院崔静/彭涛教授团队在期刊Oxidative Medicine and Cellular Longevity上发表题为“Nerve Growth Factor（NGF） Encourages the Neuroinvasive Potential of Pancreatic Cancer Cells by Activating the Warburg Effect and Promoting Tumor Derived Exosomal miRNA-21 Expression”的文章(2022 Oct 15;2022:8445093)。彭涛、郭尧为文章的共同第一作者，崔静为通讯作者。
该研究首先明确NGF在胰腺癌肿瘤组织和胰腺癌细胞系中的高表达水平，同时，这种高表达可促进胰腺癌细胞的侵袭和迁移；NGF与其受体TrkA结合活化后，不但可上调PI3K/AKT/mTOR信号通路激活Warburg效应来促进胰腺细胞和DRG细胞相互迁移和PNI，同时也会促进肿瘤来源外泌体（tumor derived exosomal，TDE）miR-21-5p的富集。进一步研究发现，背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）细胞内同样存在Warburg效应，且受到TDE-miR-21-5p的正向调节，促进DRG细胞向肿瘤细胞迁移。采用小鼠背根神经节（DRG）神经元和PC细胞共培养产生的体外模型和体内PNI模型，深入探讨NGF对胰腺癌PNI形成的机制以及TDE在细胞间物质交换的重要作用，初步探索NGF/TrkA/TDE-miR-21-5p信号通路在PNI进程中的作用和机制，为胰腺癌的靶向治疗提供新的思路。
图1 NGF可以上调TDE-miR-21-5p表达水平。（a）GEO数据库中NGF调节差异表达miRNA的热图分析。（b）RT-qPCR检测PC细胞来源外泌体中miR-21-5p表达。（c）RIP测定法评估NGF的3UTR区域的miR-21-5p水平。（d-e）RT-qPCR检测用NGF或Tanezumab处理的MiaPaCa-2细胞中miR-21-5p表达。
图2 miR-21-5p抑制剂抑制PC细胞中的PNI用miR-21-5p抑制剂转染的MiaPaCa-2细胞与DRG细胞共培养48小时。（a）MiaPaCa-2和DGR细胞共培养的示意图。（b）RT-qPCR检测DGR细胞中miR-21-5p表达。（c-d）Transwell检测DGR细胞迁移。（e-g）葡萄糖摄取、乳酸产生和ATP测定检测DRG细胞葡萄糖摄取、乳酸产生和ATP积累。（N=3，*P<0.05，**P<0.01）参考文献:Nerve Growth Factor (NGF) Encourages the Neuroinvasive Potential of Pancreatic Cancer Cells by Activating the Warburg Effect and Promoting Tumor Derived Exosomal miRNA-21 Expression, Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 15;2022:8445093.
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