衰老过程中发生的全身代谢变化和肿瘤、其间质及其通讯的局部代谢变化共同建立了一个独特的肿瘤微环境(TME)，从而促进了癌症的进展。该研究发现甲基丙二酸(MMA)是一种老化增加的癌代谢物，也是由侵袭性癌细胞产生的，它激活TME中的成纤维细胞，它们相互分泌负载IL-6的细胞外囊泡(EV)，从而驱动癌症进展、耐药性和转移。由于活性氧(ROS)的产生和经典/非经典TGFβ信号通路的激活，癌症相关成纤维细胞(CAF)释放的EV货物被修饰。EV相关的IL-6作为基质肿瘤信使发挥作用，激活肿瘤细胞中的JAK/STAT3和TGFβ信号通路并促进促攻击行为。
转移导致大多数实体瘤癌患者死亡，包括癌症死亡的主要原因肺癌、和黑色素瘤，其中转移性疾病患者的5年生存率<15%。作为老龄化问题，转移是60-79岁人群的头号死因，是指导干预措施以提高癌症存活率和延长整体寿命的直接途径。为此，许多研究工作继续集中在癌细胞内促进转移过程的突变、表观遗传和代谢组学变化。在这个领域，研究发现甲基丙二酸(MMA)是丙酸盐代谢的副产品，它在老年人的血清中增加，并有助于肿瘤细胞获得攻击性特性，从而揭示了老年与阴性癌症结果之间联系的系统性原因。除了循环MMA的年龄依赖性增加外，还证明了肿瘤细胞失调丙酸代谢以增加局部MMA积累，以自分泌方式推动癌症进展。考虑到MMA在衰老的身体和局部通过肿瘤产生增加，下一个问题是这些局部高浓度的MMA如何以旁分泌方式发挥作用。肿瘤微环境(TME)对转移进展的影响与该途径密不可分。在异质和动态的TME网络中，激素、酶、生长因子、细胞因子和代谢物等分泌因子的交换都促进了肿瘤和基质之间的协同致瘤和转移过程。癌症相关成纤维细胞(CAF)是形成有利于癌症进展的TME的关键参与者。除了细胞外基质(ECM)沉积和重塑外，CAF还分泌影响肿瘤细胞以及其他基质成分的行为和功能的细胞因子、生长因子和代谢物。这些分泌分子的浓度、组合和功效可以通过它们通过细胞外囊泡(EV)的传递来具体调节，尽管控制这些参数的机制尚不完全清楚。在肿瘤细胞中，CAF分泌的信使通过多种潜在过程影响肿瘤生长、转移和耐药性，包括抑制细胞凋亡途径、诱导干性程序或上皮间质转化(EMT)。上皮样肿瘤细胞通过EMT获得的许多特征增强了其周围ECM的成功重塑，支持通过组织的侵袭，并促进通过内皮屏障进入血流。这得到了组织病理学研究的支持，这些研究表明肿瘤侵袭性前沿的细胞表现出EMT表型。
MMA激活成纤维细胞并诱导其与EV相关的IL-6分泌，从而驱动肿瘤细胞中的转移性重编程。该研究表明MMA在TME中随着年龄的增长和肿瘤的产生而增加，激活基质成纤维细胞生成CAF并诱导分泌表型。反过来，由MMA诱导的CAF分泌的EV含有IL-6和其他因子，促进肿瘤细胞中的EMT，促进获得包括耐药性和增加的转移形成在内的侵袭性特征。该研究结果定义了MMA在CAF激活以驱动转移重编程中的作用，揭示了在衰老、肿瘤微环境和转移的关系中靶向MMA的潜在治疗途径。Li Z, Low V, Luga V, Sun J, Earlie E, Parang B, Shobana Ganesh K, Cho S, Endress J, Schild T, Hu M, Lyden D, Jin W, Guo C, Dephoure N, Cantley LC, Laughney AM, Blenis J. Tumor-produced and aging-associated oncometabolite methylmalonic acid promotes cancer-associated fibroblast activation to drive metastatic progression. Nat Commun. 2022 Oct 20;13(1):6239. doi: 10.1038/s41467-022-33862-0. PMID: 36266345; PMCID: PMC9584945.外泌体资讯网 Nat Commun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活化以驱动转移进展
