器官纤维化是急、慢性器官损伤后不良修复的共同病理结局，可发生于机体大部分器官，其特征是过度的细胞外基质形成和异常沉积，最终导致进行性器官功能障碍，影响全球死亡人数的约45%。但是，目前临床上仍缺乏能阻断或逆转器官纤维化进程的有效药物或治疗策略。目前，基于细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的疗法在组织修复研究中已显示出一定潜能，大量研究表明EV能够通过多种机制改善多种器官纤维化损伤动物模型。但是，该领域研究仍存在一些问题，如适当的细胞来源选择、工程化策略的应用及其作用的详细机制等，尚待解答。因此，需要对EV用于纤维化治疗领域的研究进行系统性综述，以期对后续研究提供一定理论基础及展望。
近期，四川大学华西医院刘敬平研究员团队在Frontiers in Immunology在线发表了题为“Extracellular vesicles as advanced therapeutics for the resolution of organ fibrosis: Current progress and future perspectives”的综述论文(DOI: 10.3389/fimmu.2022.1042983)，文章系统性阐述了当前研究报道采用天然或工程化EVs改善多种组织/器官纤维化损伤模型的治疗作用及其效应机制，并探讨了未来EV临床转化所面对及尚未解决的问题。该综述旨在为基于EV的抗纤维化疗法的基础研究开发和临床转化应用提供见解。该文通讯作者是四川大学华西医院国家卫健委移植工程与移植免疫重点实验室刘敬平研究员，第一作者是四川大学华西医院硕士研究生吕柯。研究团队长期研究EV的免疫调控与器官修复再生等作用，已在ACS Nano、Acta Pharmaceutica Sinica B、Journal of Controlled Release、Acta Biomaterialia等国际期刊发表多项相关研究成果。
在该文中，作者首先简要介绍了器官纤维化的关键病理机制及抗纤维化治疗临床研究进展，EV的生物合成途径、分离表征方法和大规模制备策略。在此基础上，作者着重探讨了不同细胞来源（如干细胞、免疫细胞、组织固有细胞、血浆等）的天然EV用于减轻多种器官（如心脏、肺、肝脏、肾脏、输尿管和子宫等）损伤模型中纤维化发生发展的可能性及其潜在作用机制，主要包括抗炎、抑制上皮-间质转化，促进细胞外基质降解和促进血管生成等。
图1 天然EV用于改善多组织/器官纤维化
此外，现有多项研究报道了可通过不同的工程化策略（如基因修饰、预处理、药物递送改造、与生物材料相结合等）改造EV，以增强其在抗纤维化中的治疗作用。据此，作者也深度剖析了工程化EV相比于天然EV的多种优势，如更高的药物装载率、作用特异性和体内半衰期及较强的组织靶向性等。
图2 不同工程化策略修饰EV改善多组织/器官纤维化
最后，作者提出尽管目前基于EV的大量实验性研究在多种器官纤维化动物模型中显示出较好疗效，也有一些基于EV的抗纤维化治疗的临床研究正在进行，但将其应用于临床治疗仍然前路漫长。为了推动治疗性EV的临床转化，后续研究除了应着重探究EV的直接抗纤维化作用及机制外，还需建立大规模生产高纯度EV的流程和质控方案等，以满足未来临床研究的需求。
参考文献：Extracellular vesicles as advanced therapeutics for the resolution of organ fibrosis: Current progress and future perspectives. Front. Immunol. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1042983
