目前的研究认为，T细胞衍生的细胞外囊泡具有抗肿瘤作用，然而这些囊泡的抗肿瘤潜力仍需要加强，以提高临床适用性。来自韩国庆北大学的研究人员从表达IL2的工程化T细胞中获得了细胞外囊泡（IL2- sEV），并发现IL2- sEV增加了T细胞介导的细胞毒性、降低了肿瘤细胞PD-L1的表达，是一种增强免疫疗法的创新手段。相关研究以“Reprogramming of T cell-derived small extracellular vesicles using IL2 surface engineering induces potent anti-cancer effects through miRNA delivery”为题发表于11月29日的J Extracell Vesicles杂志上。
各类细胞释放小胞外囊泡（sEV），携带各种生物活性分子，如蛋白质、脂质、代谢物和核酸，参与多细胞生物中细胞间通信。与病毒和合成纳米载体等传统纳米颗粒相比，内源性sEV可以避免被免疫吞噬，保持高生物相容性，并显示低免疫原性。而且，设计工程化的sEV可以获得治疗潜力并增强现有药物的疗效。考虑到这些独特和有益的特性，sEV在以纳米颗粒为基础的治疗领域引起了许多领域的关注，包括抗肿瘤治疗。
肿瘤细胞释放sEV逃避免疫监视，免疫细胞释放sEV控制肿瘤进展，二者相辅相成。肿瘤细胞来源的sEV（CA-sEV）可以使肿瘤微环境有利于肿瘤进展和转移。研究显示，CA-sEV表达程序性细胞死亡配体-1 （PD-L1）的表面拓扑结构与亲本细胞相同。带有PD-L1的CA-sEV，或者称为外泌体PD-L1 （ePD-L1），被认为是癌症免疫逃逸的重要手段，通过抑制T细胞活性，导致肿瘤进展。有趣的是，ePD-L1通过直接结合CD8+ T细胞的PD-1受体，引起对免疫检查点治疗的耐药性，抑制了免疫治疗药物的细胞毒性作用。此外，高水平ePD-L1可以中和抗PD-1/PD-L1抗体（αPD-1/PD-L1 Ab）的作用。因此，抑制肿瘤细胞的ePD-L1水平或sEV分泌，可能是克服当前αPD-1/PD-L1 Ab疗法耐药性的一种强有力的抗癌策略。
免疫细胞衍生的sEV （IM-sEV）通过刺激免疫细胞的免疫调节作用，在免疫系统中发挥重要作用。IM-sEV参与先天免疫和适应性免疫之间的联系。有报道显示，与亲代树突状细胞（DC）类似，DC衍生的sEV通过向T细胞呈递MHC肽复合物，增加T细胞的抗原特异性反应。CD8+ T细胞释放的sEV可以耗尽肿瘤组织中的间充质干细胞，防止肿瘤侵袭和转移。此外，CD4+ T细胞衍生的sEV可以激活B细胞，增强抗原特异性体液免疫反应。综上所述，IM-sEV可以针对肿瘤细胞执行免疫调节功能，是肿瘤免疫治疗的一种替代方案。然而，T细胞来源的sEV的抗癌潜力还有待提高，以提高其临床适用性。因此，通过改造IM-sEV来增加其免疫调节功能，可能会进一步增强其对肿瘤的免疫治疗效果。
在这项研究中，研究人员从质膜上高表达IL2的工程Jurkat T细胞中产生携带有IL2的sEV （IL2- sEV）。IL2 - sEV增加了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，而不影响调节性T细胞（Treg），并下调了黑色素瘤细胞及其外泌体PD-L1的表达，导致其对CD8+ T细胞介导的细胞毒性的敏感性增加。IL2-sEV对CD8+ T细胞和黑色素瘤细胞的作用是由几种IL2-sEV中的驻留microRNAs介导的，这些miRNAs的表达被IL2的自分泌效应上调。在miRNAs中，miR-181a-3p和miR-223-3p显著降低了黑色素瘤细胞中的PD-L1蛋白水平。有趣的是，miR-181a-3p增加了CD8+ T细胞的活性，同时抑制了Treg细胞的活性。IL2-sEV在免疫正常的黑素瘤小鼠中抑制肿瘤进展，但在免疫缺陷小鼠中不抑制。IL2-sEV与现有抗癌药物联合使用，通过降低PD-L1的体内表达显著提高抗癌疗效。因此，IL2-sEV是潜在的肿瘤免疫治疗药物，通过重编程miRNA水平调节免疫细胞和肿瘤细胞。
参考文献： Reprogramming of T cell-derived small extracellular vesicles using IL2 surface engineering induces potent anti-cancer effects through miRNA delivery. J Extracell Vesicles. 2022;11(12):e12287.
