组织纤溶酶原激活剂（tPA）溶栓是目前缺血性脑卒中患者最有效的药物治疗手段。然而tPA溶栓引起血脑屏障（BBB）破坏导致的出血转化会减弱tPA溶栓作用，且与不良预后和死亡紧密相关。该不良反应严重限制了tPA的临床应用，但目前临床仍缺乏有效的干预措施。研究表明，间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）能够穿透BBB，具有良好的BBB保护和组织损伤修复能力。MSC-EVs联合tPA溶栓治疗能否减轻BBB破坏和出血转化，提高溶栓疗效目前尚未有研究报道。
近日，天津市环湖医院巫嘉陵团队联合南开大学王悦冰团队和史洋团队，在利用MSC-EVs联合tPA溶栓治疗缺血性脑卒中方面取得新进展。相关研究成果以“Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate tPA-induced blood–brain barrier disruption in murine ischemic stroke models”为题，发表在国际权威学术期刊Acta Biomater上（10.1016/j.actbio.2022.10.022）。团队利用MSC-EVs作为tPA溶栓的辅剂，与tPA联合治疗缺血性脑卒中。MSC-EVs表现出良好的BBB修复能力，显著减轻出血转化，改善卒中预后。由于颅骨的存在、且缺乏具有高散射能力和穿透大脑深层结构能力的分子探针，导致在体颅内成像成为难点。该研究利用聚集诱导发光发光剂（AIEgens）作为荧光探针标记MSC-EVs，实时动态监测了MSC-EVs进入颅内的动态变化和生物学分布，首次实现MSC-EVs颅内治疗的可视化。天津市环湖医院巫嘉陵主任医师、南开大学医学院王悦冰副教授和生命科学学院史洋副研究员为本文的共同通讯作者。天津市环湖医院邱丽娜主治医师和蔡英副研究员为文章共同第一作者。该项研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和天津市医学重点学科（专业）建设项目等资助。
该研究首先建立大脑中动脉闭塞后再通（MCAO/R）的缺血性脑卒中小鼠模型，在tPA治疗前加用MSC-EVs联合治疗，相比于tPA单独治疗，联合治疗显著减轻BBB破坏，减少出血转化和改善小鼠神经功能。同时通过荧光成像发现AIEgens标记MSC-EVs能够透过BBB，选择性聚集在颅内缺血区，成像效果显著优于商业化EVs荧光探针DiR。由于MSC-EVs包载的miRNA 发挥重要的调节作用，该研究进一步通过miRNA测序、生物信息学分析及功能实验验证了MSC-EVs包载的miR-125b-5p靶向TLR4/NF-κB通路，进而抑制星形胶质细胞活化和炎症，发挥BBB保护作用。该研究成果证实了MSC-EVs作为缺血性脑卒中tPA溶栓治疗辅剂的巨大潜力，并提供了一种实时跟踪MSC-EVs治疗缺血性脑卒中的无创性方法。
参考文献：
Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate tPA-induced blood–brain barrier disruption in murine ischemic stroke models. Acta Biomater, 2022 doi: 10.1016/j.actbio.2022.10.022.
外泌体资讯网 Acta Biomater丨天津市环湖医院巫嘉陵/南开大学王悦冰/史洋：间充质干细胞细胞外囊泡减轻缺血性脑卒中tPA溶栓后的血脑屏障破坏
