骨稳态的维持包括破骨细胞主导的骨吸收和成骨细胞主导的成骨过程，这两个过程处于动态平衡，以保持恒定的骨骼量，达到维持日常生活所需的功能。在这两个复杂而连续的过程中涉及多种细胞类型的通信。近几十年来，越来越多的研究表明，成骨细胞和破骨细胞胞外囊泡在通过旁分泌、自分泌和内分泌信号调节骨稳态中发挥着关键作用。阐明细胞外囊泡在维持骨稳态中的功能作用可能有助于设计新的骨再生策略。
近期，中山大学郑金绚课题组在International Journal of Nanomedicine杂志上发表了题为“How Do Extracellular Vesicles Play a Key Role in the Maintenance of Bone Homeostasis and Regeneration? A Comprehensive Review of Literature”的综述文章 (2022 Nov 17;17:5375-5389)，梳理了近年来对细胞外囊泡的分类、生产过程、提取方法、结构、内容物、功能和在骨稳态中的应用的研究进展，以及各种骨源性细胞外囊泡的内容物及其在骨稳态过程中与骨微环境中不同细胞的相互作用，同时还总结了用于骨再生和修复的胞外囊泡负载生物材料支架的最新进展。
骨稳态不仅包括成骨细胞、骨细胞和骨髓干细胞（BMSCs）所参与的成骨过程，还包括破骨细胞参与的骨基质的吸收过程。这个复杂而连续的过程涉及多种细胞类型之间的通信。骨形成和骨吸收之间的平衡中断可能导致骨质疏松或其他骨代谢相关疾病。骨丢失和修复涉及不平衡的骨稳态。因此，设计调节骨稳态的新策略可能是治疗骨缺损的潜在方法。
细胞外囊泡（EVs）是由原核细胞和真核细胞释放的多种纳米级膜限制性囊泡。早期研究认为EV的释放构成了细胞丢弃无用成分的处置机制的一部分。然而随后的研究表明，许多体液中可含有大量EV。 EV能够将多种分子从亲代细胞运输到靶细胞发挥细胞间通讯的作用。蛋白质、核酸和脂质等物质可以在EV中发挥细胞间通讯作用。因此，EVs的释放也是细胞通信的重要媒介，EVs也参与各种生理和病理过程。
图1. Exosome和Microvesicle的生物发生和分泌
最近的研究表明骨稳态是通过EV的相关细胞通讯来调节的。源自间充质干细胞（MSCs）的EVs具有良好的成骨潜力。骨髓间充质干细胞分泌的EVs可能在骨愈合过程中的成骨细胞分化中发挥作用。破骨细胞衍生的EVs调节骨基质矿化和成骨细胞和破骨细胞的分化。成骨细胞衍生的基质囊泡参与基质矿化，而成骨细胞衍生的EVs及其内容物（核酸、蛋白质）介导骨内的细胞间通讯。早期成骨细胞衍生的EVs促进成骨分化，从而促进骨形成，而成熟成骨细胞衍生的EVs递送RANKL以促进破骨细胞形成。骨细胞衍生的EVs可以通过促进破骨细胞的形成来加速骨降解。此外，不同细胞类型分泌的EV可以在骨稳态期间相互作用。EVs携带的miRNA调节重要的信号通路，包括PI3K/AKT、TGFβ、Ras/ERK和Wnt等参与维持骨稳态（该文综述了目前相关的miRNA及其潜在的调控作用）。由骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、BMSCs和其他与骨稳态相关的细胞分泌的EVs在骨重塑中具有巨大的潜在作用。因此，EVs及其内容物可作为某些骨相关疾病的生物标志物。
图2. 骨稳态中细胞外囊泡和不同细胞的交互作用
尽管骨细胞衍生的EVs显示出潜在的功能，但仅在再生医学中应用EVs仍然是一项艰巨的挑战。因此，将EVs与改性生物材料相结合的策略已经出现，用于骨修复中植入物的功能化，并显示出显著的进展。然而，在骨细胞衍生EVs能够应用于临床之前，还有较长的路要走。
总的来说，EVs在骨稳态中扮演着不可或缺的多维度角色，尤其是在细胞通讯、细胞分化和细胞外基质沉积中。阐明EVs在维持骨稳态中的作用表明了未来骨再生的新方向，并确定了骨代谢相关疾病的潜在生物标志物。
参考文献：
How Do Extracellular Vesicles Play a Key Role in the Maintenance of Bone Homeostasis and Regeneration? A Comprehensive Review of Literature, Int J Nanomedicine. 2022 Nov 17;17:5375-5389. doi: 10.2147/IJN.S377598. eCollection 2022.
外泌体资讯网 Int J Nanomedicine | 中山大学郑金绚课题组：细胞外囊泡在维持骨稳态和再生中发挥何种关键作用？
