本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章介绍了外泌体miRNA在非裔美国人乳腺癌进展中的功能作用；第2篇文章介绍了口服烟酰胺核苷改善脑退行性疾病；第4篇文章介绍了肌肉来源细胞外囊泡对骨质疏松的调控作用；第7篇文章介绍了运动改善外泌体成分从而改善血脑屏障功能。
1.Exosomal miR-1304-3p promotes breast cancer progression in African Americans by activating cancer-associated adipocytes.外泌体 miR-1304-3p 通过激活癌症相关脂肪细胞促进非裔美国人乳腺癌的进展。[Nat Commun] PMID: 36517516摘要：乳腺癌在非裔美国人和白人美国人之间显示出死亡率差异。然而，确切的分子机制仍然难以捉摸。在这里，我们将 miR-1304-3p 鉴定为非裔美国患者中上调最多的 microRNA。重要的是，它的表达与非洲裔美国患者的无进展生存期差显着相关。 miR-1304 的异位表达促进体内肿瘤进展。外泌体 miR-1304-3p 激活癌症相关脂肪细胞，释放脂质并促进癌细胞生长。此外，我们将抗脂肪形成基因 GATA2 鉴定为 miR-1304-3p 的靶标。值得注意的是，位于 miR-1304 茎环区域的单核苷酸多态性 (SNP) 显示非洲和高加索美国人群体之间 G 等位基因频率的显着差异，这促进了 miR-1304-3p 的成熟。因此，我们的结果揭示了乳腺癌进展差异的机制，并表明 miR-1304-3p 和相关 SNP 作为生物标志物可用于预测非洲裔美国患者的预后。2.Oral nicotinamide riboside raises NAD+ and lowers biomarkers of neurodegenerative pathology in plasma extracellular vesicles enriched for neuronal origin.口服烟酰胺核苷可升高 NAD+ 并降低富含神经元来源的血浆细胞外囊泡中神经退行性病理学的生物标志物。[Aging Cell] PMID: 36515353摘要：衰老过程中大脑中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 浓度的下降会导致代谢和细胞功能障碍，并与衰老相关的神经系统疾病的发病机制有关。旨在提高大脑 NAD + 水平的实验疗法可使动物模型中的几种神经退行性表型正常化，从而促进其临床转化。膳食摄入 NAD+ 前体，例如烟酰胺核苷 (NR)，是增加人体外周组织 NAD+ 水平的安全有效途径，但有证据表明它们能够提高大脑中的 NAD+ 水平或参与神经退行性疾病通路是缺乏。在这里，我们研究了 22 名健康老年人的富含神经元起源 (NEV) 的血浆细胞外囊泡中的生物标志物，这些老年人参加了一项随机、安慰剂对照的交叉试验 (NCT02921659) 口服 NR 补充剂。我们证明口服 NR 补充剂会增加 NEV 中的 NAD + 水平，并降低 Aβ42、pJNK 和 pERK1/2（参与胰岛素抵抗和神经炎症通路的激酶）的 NEV 水平。此外，NAD(H) 的变化与典型胰岛素-Akt 信号蛋白的变化以及 pERK1/2 和 pJNK 的变化相关。这些发现支持口服 NR 增加神经元 NAD + 水平和修改与人类神经退行性病理学相关的生物标志物的能力。此外，NEV 提供了一个新的基于血液的窗口来监测大脑中 NR 的生理反应。3.Tumour-derived exosomal piR-25783 promotes omental metastasis of ovarian carcinoma by inducing the fibroblast to myofibroblast transition.肿瘤来源的外泌体 piR-25783 通过诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转变促进卵巢癌的网膜转移。[Oncogene] PMID: 36482201摘要：卵巢癌固有地对富含脂肪的网膜具有明显的转移器官性，有助于疾病进展。尽管已知转移前微环境 (PMM) 在此过程中经常发挥促转移作用，但对 PMM 形成的不完整机制洞察阻碍了其治疗靶向。网膜成纤维细胞可以被肿瘤细胞激活以分化成肌成纤维细胞，称为成纤维细胞到肌成纤维细胞的转变 (FMT)，这反过来又增强了癌症的侵袭性。在这里，我们通过外泌体 piR-25783 报告了癌细胞和网膜成纤维细胞之间的串扰，这促进了肿瘤转移。肿瘤细胞分泌的外泌体 piR-25783 激活成纤维细胞中的 TGF-β/SMAD2/SMAD3 通路，促进大网膜中的 FMT 以及各种细胞因子的分泌和增殖、迁移和侵袭特性的升高，有助于形成PMM。此外，piR-25783 诱导的肌成纤维细胞促进肿瘤在网膜中的植入和生长。此外，piR-25783 在卵巢癌中的过度表达与不利的临床病理学特征和较短的生存期相关。在这项研究中，我们提供了分子、功能和转化证据，表明外泌体 piR-25783 在 PMM 的形成和体外和体内转移性疾病的发展中起着重要作用，并可能作为卵巢癌的潜在治疗靶点有转移。4.Muscle-derived extracellular vesicles improve disuse-induced osteoporosis by rebalancing bone formation and bone resorption.肌肉来源的细胞外囊泡通过重新平衡骨形成和骨吸收来改善废用性骨质疏松症。[Acta Biomater] PMID: 36526242摘要：骨质疏松症是一种在世界范围内非常普遍的骨骼疾病，具有骨量减少和骨质疏松性骨折风险增加的特征。据预测，随着世界人口老龄化，这将成为一项全球性挑战。然而，目前基于抗再吸收药物和合成代谢药物的疗法具有不良副作用。尽管基于细胞的治疗已显示出对骨质疏松症的治疗效果，但仍有一些限制阻碍了临床应用的进程。在本研究中，我们开发了源自骨骼肌组织 (Mu-EV) 的 EV 作为无细胞疗法来治疗废用性骨质疏松症。我们的结果表明，可以从骨骼肌组织中轻松、大量地制备 Mu-EV，并且这些 Mu-EV 具有细胞外囊泡的典型特征。体外研究表明，来自正常骨骼肌的 Mu-EVs 可以被骨髓基质/干细胞 (BMSCs) 和破骨细胞 (OCs) 吞噬，并促进 BMSCs 的成骨分化，同时抑制 OCs 的形成。相应地，来自萎缩骨骼肌的 Mu-EV 减弱了 BMSC 的成骨作用并加强了单核细胞的破骨细胞生成。体内实验表明，Mu-EVs 可以通过增强骨形成和抑制骨吸收有效地逆转废用性骨质疏松症。总的来说，我们的结果表明，Mu-EVs 可能是治疗骨质疏松症的潜在无细胞疗法。5.Resveratrol-loaded macrophage exosomes alleviate multiple sclerosis through targeting microglia.载有白藜芦醇的巨噬细胞外泌体通过靶向小胶质细胞减轻多发性硬化症。[J Control Release] PMID: 36521687摘要：尽管外泌体有望作为内源性药物递送载体，但目前对外泌体的了解可能不足以开发其各种应用。在这里，我们合成了五种具有不同长度 N-酰基侧链的唾液酸类似物，并通过生物正交点击化学筛选出用于外泌体标记的最佳代谢前体。在原理验证标记实验中，源自巨噬细胞的外泌体 (RAW-Exo) 与中枢神经系统 (CNS) 小胶质细胞强烈共定位。受这一发现的启发，我们开发了一种用于治疗多发性硬化症 (MS) 的载有白藜芦醇的 RAW-Exo 制剂 (RSV&Exo)。 RSV&Exo 鼻内给药显着抑制 MS 小鼠模型中 CNS 和外周系统的炎症反应，有效改善 MS 在体内的临床进展。这些发现表明工程化 RSV 和 Exo 给药治疗 MS 的可行性和有效性，为 CNS 疾病提供了一种潜在的治疗策略。6.Extracellular vesicles, from the pathogenesis to the therapy of neurodegenerative diseases.[Transl Neurodegener] PMID: 36510311摘要：细胞外囊泡 (EV) 是双脂层封闭的小囊泡，可由所有测试类型的脑细胞分泌。作为关键的细胞间通讯器，EV 已成为各种神经退行性疾病 (ND) 发病机制的关键因素，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿舞蹈病，通过在中枢神经系统 (CNS) 内输送生物活性物质.重要的是，CNS 细胞衍生的 EV 可以通过免疫沉淀纯化，水平改变的 EV 货物已被确定为 ND 诊断和预后的潜在生物标志物。鉴于 EVs 对 NDs 发病机制的重要影响，病理性 EVs 被认为是治疗靶点，具有治疗作用的 EVs 已被用作治疗 NDs 的潜在治疗剂或药物递送平台。在这篇综述中，我们重点介绍了 CNS 细胞释放的 EV 在 ND 发病机制中的病理作用的最新研究进展，总结了将 CNS 衍生的 EV 货物确定为诊断 ND 的潜在生物标志物的发现，并全面讨论了 EV 作为治疗 ND 的治疗靶点、药物和药物输送系统，以及当前关于 ND 的 EV 基础研究和临床应用的关注和挑战。7.Exosomal miR-532-5p induced by long-term exercise rescues blood-brain barrier function in 5XFAD mice via downregulation of EPHA4.长期运动诱导的外泌体 miR-532-5p 通过下调 EPHA4 来挽救 5XFAD 小鼠的血脑屏障功能。[Aging Cell] PMID: 36494892摘要：在阿尔茨海默病 (AD) 早期发生的血脑屏障的破坏会导致认知障碍。锻炼不仅可以降低 AD 的危险因素，还可以直接防止认知能力下降。然而，确切的分子机制仍然难以捉摸，尤其是运动是否可以解放血脑屏障的功能。在这里，我们证明长期运动通过改善 5XFAD 小鼠血脑屏障的功能来促进脑淀粉样蛋白-β 的清除。重要的是，用从运动的 5XFAD 小鼠大脑中分离出的外泌体处理原代脑周细胞或内皮细胞可改善细胞增殖并上调 PDGFRβ、ZO-1 和 claudin-5。此外，从运动小鼠中分离出的外泌体在 miR-532-5p 中表现出显着变化。将 miR-532-5p 施用或转染到久坐不动的小鼠或原代脑周细胞和内皮细胞可再现血脑屏障功能的改善。外泌体 miR-532-5p 靶向 EPHA4，因此，运动小鼠和 miR-532-5p 过表达小鼠的 EphA4 表达降低。靶向 EPHA4 的特定 siRNA 概括了在运动的 5XFAD 小鼠中观察到的对血脑屏障相关细胞的影响。总的来说，我们的研究结果表明，大脑释放的外泌体含有一种特定的 miRNA，该 miRNA 会因运动而改变，并对 AD 中的血脑屏障功能产生影响。8.Cold exposure impairs extracellular vesicle swarm-mediated nasal antiviral immunity.[J Allergy Clin Immunol] PMID: 36494212摘要：人体上呼吸道是吸入呼吸道病毒的第一个接触部位，并产生一系列先天免疫反应。呼吸道病毒感染的季节性变化和环境温度在调节对感染的免疫反应中的重要性已得到充分认识；然而，潜在的生物学机制仍未得到充分研究。我们研究了鼻上皮来源的细胞外囊泡 (EV) 在先天 Toll 样受体 3 (TLR3) 依赖性抗病毒免疫中的作用。我们评估了人自体细胞和新鲜人鼻粘膜手术标本中 TLR3 刺激后鼻上皮 EV 的分泌和组成。我们还探讨了 TLR3 刺激的 EV 对呼吸道病毒的抗病毒活性和机制，以及低温环境对 TLR3 依赖性抗病毒免疫的影响。我们发现聚肌苷酸：聚胞苷酸，又名聚 (I:C)，暴露通过 TLR3 信号诱导鼻上皮 EV 分泌的增加。 EV 参与 TLR3 依赖性抗病毒免疫，通过 EV 介导的 miR-17 功能传递和通过表面受体（包括 LDLR 和 ICAM-1）与病毒配体结合后的直接中和病毒粒子来保护宿主免受病毒感染。这些由 TLR3 刺激的 EV 介导的有效抗病毒免疫防御功能因 EV 总分泌减少以及 microRNA 包装减少和单个 EV 的抗病毒结合亲和力而因寒冷暴露而受损。 TLR3 依赖性鼻上皮 EV 表现出多种先天抗病毒机制来抑制呼吸道病毒感染。此外，我们的研究为上呼吸道感染患病率的季节性变化提供了直接的定量机制解释。9.Atractylenolide I ameliorates cancer cachexia through inhibiting biogenesis of IL-6 and tumour-derived extracellular vesicles. Atractylenolide I 通过抑制 IL-6 和肿瘤来源的细胞外囊泡的生物发生来改善癌症恶病质。[J Cachexia Sarcopenia Muscle] PMID: 36085573摘要：Atractylenolide I (AI) 是从白术中分离得到的天然倍半萜内酯。已发现 AI 可以改善临床癌症患者和荷瘤小鼠的癌症恶病质。在这里，我们检查了 AI 对癌症恶病质小鼠 IL-6 和细胞外囊泡 (EVs) 生物发生的影响，然后重点研究了 AI 抑制肿瘤衍生 EVs 产生的机制，这有助于 AI 的改善作用关于癌症恶病质。将携带 C26 肿瘤的 BALB/c 小鼠用作动物模型，以检查 AI（25mg/kg）在减轻恶病质症状、血清 IL-6 和 EVs 水平方面的作用。在体外进一步观察了用AI（0.31-5μM）处理的C26肿瘤细胞的IL-6和EVs分泌。体外培养的C2C12肌管和3T3-L1成熟脂肪细胞用于检测经AI(0.625-5μM)处理的C26细胞条件培养基诱导肌肉萎缩和脂肪分解的效力。通过使用 Seahorse XFe96 分析仪测量细胞外酸化率来评估 AI (0.31-5μM) 处理下 C26 细胞的糖酵解效力。使用蛋白质印迹检查体外和体内实验中相关信号蛋白的水平，以研究可能的机制。 STAT3 过表达或敲除 C26 细胞也用于确认 AI (5μM) 的作用。 AI 改善了癌症恶病质症状（P<0.05），提高了握力（P<0.05）并降低了 C26 肿瘤的血清 EVs（P<0.05）和 IL-6（P<0.05）水平。 AI 直接抑制培养的 C26 细胞的 EVs 生物合成 (P < 0.001) 和 IL-6 分泌 (P < 0.01)。当用 AI 处理 C26 细胞时，C26 培养基诱导 C2C12 肌管萎缩（+59.54%，P<0.001）和 3T3-L1 脂肪细胞脂肪分解（+20.73%，P<0.05）的效力显着减弱。 AI 处理抑制 C26 细胞中的有氧糖酵解和 STAT3/PKM2/SNAP23 通路。此外，STAT3 的过表达部分拮抗了 AI 在抑制 STAT3/PKM2/SNAP23 通路、EVs 分泌、糖酵解和 C26 培养基诱导肌肉萎缩和脂肪分解的效力方面的作用。10.Circulating MicroRNA-122-5p Is Associated With a Lack of Improvement in Left Ventricular Function After Transcatheter Aortic Valve Replacement and Regulates Viability of Cardiomyocytes Through Extracellular Vesicles.循环 MicroRNA-122-5p 与经导管主动脉瓣置换术后左心室功能缺乏改善有关，并通过细胞外囊泡调节心肌细胞的活力。[Circulation] PMID: 35862223摘要：经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 是一种行之有效的治疗方案，适用于患有严重症状性主动脉瓣狭窄的高危和中危患者。大多数患者在 TAVR 后表现出左心室射血分数 (LVEF) 的改善，以响应 TAVR 相关的后负荷减少。然而，尚未研究循环 microRNA (miRNA) 在 TAVR 后患者心脏功能改善中的具体作用。在这里，我们分析了 TAVR 后患者循环细胞外囊泡 (EV) 中 miRNA 的差异表达，特别是循环 miR-122-5p 在心肌细胞中的新作用。通过使用基于 Taqman 的无偏人类 miRNA 阵列研究循环 EV 相关 miRNA。几种 EV miRNA（miR-122-5p、miR-26a、miR-192、miR-483-5p、miR-720、miR-885-5p 和 miR-1274）在主动脉瓣狭窄患者中显着失调。TAVR 后第 7 天（r =-0.264 和 P =0.015）和 6 个月（r =-0.328 和 P =0.0018）时，较高水平的 miR-122-5p 与 LVEF 改善呈负相关。使用源自患者的样本和小鼠主动脉瓣狭窄模型，我们观察到 miR-122-5p 的表达与心脏功能呈负相关，而心脏功能与 LVEF 相关。小鼠离体实验表明，与心肌细胞相比，miR-122-5p 在内皮细胞中高度富集。共培养实验、拷贝数分析和使用 Cy3 标记的 miR-122-5p 的荧光显微镜表明，miR-122-5p 可以通过大型 EV 从内皮细胞穿梭到心肌细胞中。获得和丧失功能实验表明，EV 介导的 miR-122-5p 穿梭增加了受体心肌细胞中 miR-122-5p 的水平。从机制上讲，质谱、miRNA pulldown、电泳迁移率变动分析和 RNA 免疫沉淀实验证实，miR-122-5p 以序列特异性方式与 RNA 结合蛋白 hnRNPU（异质核核糖核蛋白 U）相互作用，从而封装 miR-122- 5进入大型EV。在穿梭时，miR-122-5p 通过与其 3' 非翻译区结合以抑制其翻译来降低抗凋亡基因 BCL2 的表达，从而降低靶心肌细胞的活力。循环促凋亡 EV 掺入的 miR-122-5p 水平增加与 TAVR 后 LVEF 降低有关。 miR-122-5p 的 EV 穿梭以 BCL2 依赖性方式调节心肌细胞的活力和凋亡。今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！外泌体资讯网 【2022-50期】This Week in Extracellular Vesicles
