细胞外囊泡(EV)是细胞间通讯的重要介质，是癌症免疫疗法的潜在候选者。免疫检查点阻断，特别是PD-1/PD-L1，可减轻T细胞耗竭，但仅对一部分癌症患者有效。治疗耐药的原因包括原发性T细胞对癌症抗原的活化程度低、抗原呈递不良以及T细胞浸润到肿瘤中的减少。因此，组合策略已被广泛探索。近日，Cancer Immunol Res杂志上一篇文章研究了EV疗法是否可以在检查点难治性B16黑色素瘤模型中诱导对抗PD-1或PD-L1疗法的敏感性。
细胞外囊泡(EV)是由细胞释放的脂质双层纳米颗粒，在细胞间通讯和免疫反应调节中发挥重要作用。根据它们的起源细胞，EV可以在细胞之间传递免疫刺激或抑制信息。此外，它们可以携带多种货物，包括肿瘤衍生抗原，并将它们递送至抗原呈递细胞(APC)。具有免疫刺激能力和肿瘤抗原，来自APC的EV可能是对抗肿瘤内异质性（这种情况通常会导致治疗耐药性）的理想选择。此外，EV已经在多项临床试验中进行了测试，表明它们可以促进自然杀伤(NK)细胞功能；然而，需要进一步优化EV疗法以更好地刺激T细胞。在之前的研究中观察到来自骨髓来源的树突状细胞(BMDCs)的EVs装载有NKT细胞激活的α-半乳糖苷神经酰胺(αGC)，以及卵清蛋白(OVA)诱导的NK和NKT细胞激活，促进抗原特异性T-和B细胞反应并减少肿瘤生长。此外，用αGC和抗原加载的EV进行免疫会诱导长期记忆，表明这些EV可用于疫苗接种环境。在过去十年中，针对免疫阴性、共刺激分子（例如PD-1和PD-L1）的治疗性抗体的使用彻底改变了癌症领域。尽管PD-1/PD-L1信号抑制取得了显著的成功，但只有大约20-30%的患者对抗体单一疗法有反应。已经提出了几种机制来解释这一点。已经表明，抗PD-1或抗PD-L1治疗在对免疫细胞浸润低的肿瘤（即所谓的“冷”肿瘤）给药时无效。为了使抗PD-1/抗PD-L1治疗有效，T细胞需要识别肿瘤细胞。肿瘤可以通过下调I类和II类MHC来逃避免疫杀伤，这会阻止它们被T细胞识别。此外，肿瘤募集并促进免疫抑制细胞的分化，如髓源性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和癌症相关成纤维细胞(CAFs)，这为浸润免疫细胞创造了一个不利环境。这些免疫抑制细胞表达PD-L1和其他免疫抑制标志物并释放免疫抑制细胞因子，如IL10和TGFβ，从而抑制浸润的免疫细胞，使检查点阻断无效。为了在检查点无反应的癌症中改善或诱导对抗PD-1/抗PD-L1治疗的反应，需要一种既能促进T细胞浸润到肿瘤中又能促进肿瘤本身免疫原性的疗法。因此，假设载有GC和OVA的EV，通过激活先天性和适应性免疫细胞，有可能在无反应性癌症中诱导所需的抗肿瘤反应。随后，“EV引发”的肿瘤将对抗PD-1/抗PD-L1治疗敏感，从而产生有效的反应。为了解决这个问题，该研究使用了黑色素瘤小鼠模型，其中肿瘤细胞表达模型抗原OVA，并且对检查点阻断单一疗法不敏感。用OVA和装载αGC的BMDC衍生的EV和/或抗PD-1/抗PD-L1对小鼠进行治疗性或预防性治疗。单独使用抗PD-1或抗PD-L1治疗没有效果，而EV治疗诱导了肿瘤细胞上MHCI类和PD-L1的上调，并增强了总免疫细胞和抗原特异性T细胞的肿瘤浸润细胞，表明所需的免疫反应。当EV与免疫检查点疗法相结合时，观察到对免疫反应的增强作用，这也导致预防模型中的存活率增加。这些数据表明，EV可以促进最初对抗PD-1/抗PD-L1治疗不敏感的肿瘤的反应性，使EV和抗PD-1/抗PD-L1组合治疗成为一种临床上有前途的策略。
预防性给予EV和随后注射检查点阻断剂会产生联合效应并提高生存率该研究发现，注射树突状细胞(DC)衍生的EV，而不是检查点阻断，可诱导有效的抗原特异性T细胞反应并减少荷瘤小鼠的肿瘤生长。在治疗模型中，EV和抗PD-1或PD-L1的联合疗法增强了对装载OVA和α-半乳糖神经酰胺的EV的免疫反应。此外，联合治疗导致预防性肿瘤模型的存活率增加。这表明EV可以在检查点难治性癌症中诱导有效的抗肿瘤免疫反应，并在先前无反应的肿瘤模型中诱导抗PD-1或抗PD-L1反应。Veerman RE, Gucluler Akpinar G, Offens A, Steiner L, Larssen P, Lundqvist A, Karlsson MCI, Gabrielsson S. Antigen-Loaded Extracellular Vesicles Induce Responsiveness to Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Treatment in a Checkpoint Refractory Melanoma Model. Cancer Immunol Res. 2022 Dec 22:CIR-22-0540. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0540. PMID: 36546872.外泌体资讯网 载有抗原的细胞外囊泡在黑色素瘤模型中促进抗PD-1/L1疗效
