慢性肝病是主要的全球健康负担之一，每年造成约200万人死亡。病毒性（乙肝: HBV和丙肝: HCV）、酒精或代谢性慢性肝病引起的肝脏纤维化是肝细胞癌（HCC）发展的主要风险因素，并导致了全世界45%的慢性肝病死亡率。肝脏纤维化是一个动态的、高度综合的分子、细胞和组织过程，负责推动细胞外基质（ECM）成分的过度积累（即肝脏纤维化），由异质的肝脏肌纤维细胞（MFs）群体维持。
外泌体是直径为40-160纳米的具有脂质双分子层的囊泡小体，含有脂质（胆固醇、磷脂酰丝氨酸），蛋白质（细胞膜热休克蛋白[HSP60、HSP70和HSP90]），RNA（mRNAs、miRNAs、lncRNAs]和 circRNA），以及DNA、氨基酸和代谢物。RNA、DNA和蛋白质是构成生命活动不可缺少的三种生物物质，其中RNA是连接DNA和蛋白质的纽带。在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗前所未有的有效性和速度，重新点燃了人们对基于RNA的治疗的极大兴趣。
近日，成都中医药大学彭成和李芸霞课题组在Wiley Interdisciplinary Reviews-RNA（Q2, 9.349）上发表了题为“microRNAs-based diagnostic and therapeutic applications in liver fibrosis”的综述文章（2022 Dec 30;e1773），介绍了外泌体microRNAs在肝纤维化诊断和治疗中的应用。成都中医药大学博士研究生赵兴桃为第一作者。这项工作得到了国家自然科学基金（8189101, 81891012, 81630101, U19A2010），国家中医药多学科交叉创新团队项目（ZYYCXTD-D-202209），四川省科技计划项目（2021JDRC0041），四川省中医药科技产业创新团队（2022C001）的支持。
在文章中，作者重点围绕肝脏中不同类型细胞变化，包括肝窦状内皮细胞（LSECs）毛细血管化，肝星状细胞（HSCs）的激活，肝脏免疫细胞（如T细胞，DC细胞，Kuffer 细胞等）的聚集或极化如何参与肝纤维化免疫炎症、ECM沉积、血管生成的病理过程，强调了细胞通过自分泌或旁分泌的不同miRNAs在疾病初期诊断、发生发展以及预后和后期治疗中的作用，进一步阐释了细胞间相互串扰的作用机理。例如，临床肝纤维化F1-F4期有着不同的标志性miRNAs，miR-203a和miR-223在纤维化（≥F2）中上调，而血清中miR126、miR-129、miR-203a和miR-223的表达在严重纤维化（≥F3）和肝硬化（F4）中上调；即使是同一阶段，不同诱因导致的肝纤维化的miRNAs也是不尽相同的，miR20a和miR-92a的表达可作为HCV感染的早期检测，而miR-192对酒精性肝炎（AH）的诊断有有利的应用价值。此外，间充质干细胞包括骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脐带间充质干细胞（UCMSCs）、脂肪组织衍生的间充质干细胞（ADMSCs）和胚胎干细胞衍生的间充质干细胞（ESMSCs）主要通过旁分泌功能介导miRNAs的释放，参与肝纤维化预后。重点强调了BMSCs衍生的miRNAs的治疗潜力。最后作者讨论了通过miRNAs的药物输送从基础研究走向临床实践的主要局限性和未来工程化外泌体的发展前景。
图 外泌体衍生的miRNAs作为药物递送系统在肝纤维化诊断，治疗和预后的作用机制
参考文献：
microRNAs-based diagnostic and therapeutic applications in liver fibrosis. Wiley interdisciplinary reviews. RNA, e1773. 30 Dec. 2022, doi:10.1002/wrna.1773
