骨缺损是由创伤性损伤、骨质疏松性骨折、畸形、炎症及恶性肿瘤等原因引起的复杂病理变化。随着社会的发展，人类的预期寿命同步增长，导致人口老龄化和对骨缺损修复治疗的需求增加。目前，自体骨移植仍是治疗严重骨缺损的金标准。然而，自体骨移植存在一些问题，包括可供移植的骨组织有限，移植并发症发病率高，存在感染和血肿等潜在风险。因此，临床上迫切需要新的骨修复方法。大量报道中的组织再生策略将生物材料与细胞整合，以期构建满足机械强度要求的组织工程支架，同时兼顾到支架的生物相容性。然而，基于细胞的骨组织修复方法也存在一些缺陷，可能出现免疫排斥、诱发肿瘤、成本高昂及实验伦理等问题。近年来，无细胞疗法作为促进骨组织再生的一种新方法被提出。多项研究表明，不同细胞来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）可促进骨再生，包括间充质干细胞、免疫细胞、成骨细胞和内皮细胞等。更重要的是，应用EVs进行组织再生可以避免细胞移植带来的弊端。因此，基于EVs的无细胞疗法已被用于替代应用细胞的组织修复方法，获得越来越多的关注。近日，上海交大医学院附属第九人民医院张文杰团队在Journal Of Controlled Release上发表了题为“Biomimetic Synthesis and Optimization of Extracellular Vesicles for Bone Regeneration”的综述文章（DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.01.057），对于EVs在骨再生过程中的作用，应用于骨再生的EVs仿生合成与优化策略以及EVs递送系统分别进行了梳理总结，综述了该领域目前所面临的挑战，并提出相应解决方案和未来展望。宋欣羽医师为该文的第一作者，张文杰研究员和徐玲博士为共同通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金项目和面上项目等课题的资助。
该综述首先介绍了不同细胞所释放的EVs对于骨再生的作用，涉及间充质干细胞，免疫细胞，成骨细胞和内皮细胞，并对骨再生过程中发挥作用的EVs货物进行总结。另外，讨论了目前天然衍生EVs存在的局限：半衰期短，缺乏骨组织特异性以及治疗效果有限。文章重点介绍了应用于骨再生的EVs仿生合成与优化策略，分别从“增强EVs生物活性”，“增加EVs内吞”，“促进EVs的骨靶向性”三个方面进行具体阐述，对现有研究进行总结归类，有利于日后对EVs进行进一步优化，提高EVs在骨再生方面的治疗潜能。
图1. 应用于骨再生的EVs仿生合成与优化策略
天然EVs具有一定的促成骨能力，经过仿生合成和优化可进一步增强其对骨再生的治疗作用。但EVs发挥良好的治疗效果还需要合适的递送系统，否则可能发生爆发释放、被快速清除以及非特异性分散等问题。文章回顾了骨组织工程领域中EVs递送系统的最新进展，并重点关注了不同生物材料对EVs的控释情况。
最后，文章进一步讨论了EVs在临床转化中面临的挑战，并提出对应的解决方案：1）目前分离获得EVs的产量低。可通过开发新分离方法提高EVs产量，例如切向流过滤或序列挤压等方法。2）EVs装载效率有限。文中介绍了常用装载方法及其装载效率比较，并总结了提高装载效率的近期研究。3）靶细胞对EVs内吞有限。可通过膜表面修饰，基因工程等方法促进EVs被靶细胞摄取。4）血液中EVs的清除速率高。可通过影响网状内皮组织/单核巨噬系统对EVs的识别功能，降低EVs的清除效率。EVs疗法在组织再生领域表现出良好的应用前景，仿生合成EVs及优化策略可提高其诱导骨再生的治疗潜力，适宜的EVs递送系统的设计可将治疗效果最大化，有效推动EVs在骨再生应用的临床转化。Biomimetic synthesis and optimization of extracellular vesicles for bone regeneration. J Control Release.2023 Jan 24:S0168-3659(23)00066-4. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.01.057.外泌体资讯网 【综述】J Control Release|上海交大医学院附属第九人民医院张文杰团队：细胞外囊泡的仿生合成与优化应用于骨再生
