骨相关疾病是人类现代社会面临的重大问题，目前针对这些病理状态的临床治疗方法往往会导致并发症，且治疗效果有限。近十年关于细胞外囊泡的研究发现纳米治疗平台的发展提高了治疗效果。其中，外泌体的使用较为广泛，它可以由哺乳动物的多种细胞分泌，具有在细胞间运输蛋白质、脂质和基因等物质的能力，被认为是细胞通讯的重要媒介，参与了许多生物学过程。近年来，外泌体在骨组织工程研究中被用作药物传递载体来调节骨稳态。然而，关于外泌体调控网络在维持骨稳态和治疗骨损伤方面的工作仍存困惑。
近日，广州体育学院运动生物化学团队在Pharmaceutics上发表了题为“Advances in the Study of Exosomes as Drug Delivery Systems for Bone-Related Diseases”综述文章 (2023 Jan 9;15(1):220)，就近年来外泌体的组成、特性及其作为药物递送在骨稳态和骨相关疾病中的作用进行了综述，为了为外泌体在药物递送和骨相关疾病中的研究提供新的视角和思路。文章的第一作者是黄嘉雯、 徐洋，通讯作者为翁锡全和元宇。
- 介绍
细胞外囊泡(Extracellular vesicles, EVs)是细胞在生理和病理情况下释放的脂质结合囊泡。外泌体是来源于内吞途径的纳米级EVs。它是细胞膜破裂后细胞通过腔内囊泡内化细胞质、大分子、膜和受体的过程。作为细胞间的连接纽带，外泌体能将各种活性分子转运到受体细胞(fig.1)。
Figure 1. Exosome formation and their role in intercellular communication
来自不同细胞的外泌体可以通过运载药物或活性分子精准靶向受体细胞提提供治疗效果。其中间充质干细胞、免疫细胞、肿瘤细胞和某些细胞系是最主要的细胞来源(fig.2)。外泌体广泛参与骨形成成骨细胞和骨吸收破骨细胞之间的相互作用，各细胞来源的外泌体可能在不同类型骨细胞之间的通讯中发挥重要作用。
Figure 2. The roles of exosomes from different cells as drug delivery carriers
外泌体复杂的膜组成使其作为药物递送系统（Drug Delivery System）时具有较高的生物相容性和稳定性，因此外泌体可作为天然生物载体在骨相关疾病中广泛应用。本文针对外泌体作为药物递送系统在骨质疏松症、骨折、骨关节炎和骨肉瘤等骨相关疾病中的作用进行介绍。
- 外泌体作为药物传递系统在骨质疏松症的作用
在过去几年与DDS相关的研究中，越来越多的miRNAs, lncRNAs和其他非编码rna（ncRNAs）被发现通过信号传递在调控mRNA翻译、基因表达等过程中发挥关键作用。而ncRNAs广泛参与骨质疏松的发生发展。随着外泌体中ncRNAs的发现，研究外泌体ncRNAs调控骨重塑的机制以及外泌体ncRNAs在骨质疏松防治中的作用越来越有价值(fig.3)。
Figure 3. Exosomes act as drug delivery systems in osteoporosis.
- 外泌体作为药物输送系统在骨折的作用
最近的研究表明，外泌体在骨折修复中具有重要的调控作用，其作为一种天然的药物递送生物载体，不仅可以通过旁分泌促进成骨分化来促进骨折愈合，还可以通过信号通路和骨血管生成来促进骨愈合(fig.4)。干细胞在低氧环境下分泌的外泌体对骨折恢复的作用更加明显，这也为未来促进骨折愈合提供了新的思路。
Figure 4. Exosomes act as drug delivery systems in fractures.
- 外泌体作为药物输送系统在骨关节炎的作用
外泌体作为细胞间信号传递的关键载体，为评估骨关节炎的病理细胞或组织形态提供了更有利的途径。外泌体除促进血管生成、骨重塑、软骨细胞增殖和迁移外，还可抑制骨关节炎软骨细胞凋亡，减轻软骨炎症。因此，BMSCs、脂肪间充质干细胞(AMSCs)、滑膜间充质干细胞(SMSCs)、人胚胎干细胞(HESCs)等MSCs来源的外泌体可作为DDS治疗骨关节炎(fig.5)。
Figure 5. Role of exosomes as drug delivery systems for osteoarthritis
- 外泌体作为药物输送系统在骨肉瘤的作用
此外，外泌体在骨肉瘤的肿瘤发生、增殖、转移、抗凋亡、免疫逃避和化疗耐药中至关重要。间充质干细胞通过包括EVs在内的多种途径与其他细胞进行通信。由于其独特的性质，MSCs来源的外泌体(MSC-Exos)可以被改造加工成有效的生物载体，负载药物，转染抗癌基因，用于骨肉瘤的靶向治疗。在体内给药领域，MSC-Exos具有显著的研究潜力和广泛的应用可能性，可为肿瘤治疗带来新的研究技术和理念。但目前仍处于临床前阶段，需要更多的基础研究来阐明其分子机制。
- 小结
随着外泌体在骨稳态中的研究迅速扩展，人们对外泌体在骨相关疾病中的发病机制和治疗有了更好的认识。同样，预计由骨相关细胞产生的外泌体携带的miRNA、IncRNA和蛋白质将作为可能的骨标志物来评估和识别与骨相关的疾病。鉴于外泌体在药物治疗中作为药物载体的巨大潜力，未来必须进一步研究外泌体的广泛作用，为生物医学和生物材料学科的研究提供进一步的可能性。
参考文献：
Advances in the Study of Exosomes as Drug Delivery Systems for Bone-Related Diseases, Pharmaceutics. 2023 Jan 9;15(1):220. doi: 10.3390/pharmaceutics15010220.
