肥胖是一种常见慢性代谢性疾病，也是非酒精性脂肪性肝病、高脂血症、动脉粥样硬化和2型糖尿病等代谢紊乱疾病的主要危险因素，严重危害人类健康，已成为人们普遍关注的公共健康问题。在肥胖的发生、发展过程中，糖脂代谢紊乱不仅会引起肝脏炎症，还会导致肝功能异常以及其它代谢性疾病的形成。巨噬细胞作为脂肪组织中最主要的免疫细胞，其分泌的细胞因子是引起胰岛素抵抗和肝功能失调的重要因素，因此，调节巨噬细胞代谢重编程和细胞因子的释放可能是肥胖及其并发症防治的重要策略。
大蒜是一种富含有机硫和多酚类化合物的食用植物，因为其烹饪和药用价值已在世界范围内使用了数千年。大蒜及其活性成分的主要药理作用包括抗氧化、降血脂、抗肿瘤、抗菌和抗感染等，对包括癌症、代谢紊乱等在内的人类常见疾病具有预防和改善作用。近年来，陆续有学者研究发现，与动物细胞分泌外泌体一样，植物也会分泌类似的外泌体，其中同样含有RNA、脂质和蛋白质，这些外泌体可被动物或者人类直接摄取，作为细胞信使介导细胞间的交流、调节宿主基因表达。
近日，重庆理工大学刘建辉教授课题组在植物药物药理学期刊 Phytomedicine上发表了题为“Garlic-derived exosomes regulate PFKFB3 expression to relieve liver dysfunction in high-fat diet-fed mice via macrophage-hepatocyte crosstalk”的研究论文 (2023 Jan 29;112:154679)。研究团队通过转录组测序、巨噬细胞-肝细胞共培养等方法研究发现，大蒜来源的外泌体(Garlic-derived exosomes, GDE)可通过miR-396e调节巨噬细胞葡萄糖酵解关键酶果糖-2,6-二磷酸酶3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6- biphosphatase 3, PFKFB3)的表达，影响其代谢重编程和极化，并通过巨噬细胞与肝细胞串扰（macrophage-adipocyte crosstalk）改善肝细胞炎症反应和代谢功能，进而调节高脂饮食引起的肥胖小鼠肝功能异常。
刘建辉课题组研究证实，大蒜来源的外泌体 (garlic-derived exosomes, GDE) 可明显抑制脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)处理的巨噬细胞炎症反应、调节PFKFB3表达、影响巨噬细胞葡萄糖代谢重编程。细胞共培养实验结果表明，GDE可通过巨噬细胞-肝细胞串扰影响肝细胞糖脂代谢；动物实验结果证实，GDE可抑制高脂饮食引起的肥胖小鼠肝脏炎症反应、改善肝功能失调。
与动物细胞外泌体一样，植物来源的外泌体中也同样包含RNA、脂质、蛋白质等多种成分，到底是什么成分在其中发挥作用呢？他们对大蒜外泌体中RNA进行了small RNA-seq分析，并利用生物信息筛选证实，miR-396e在大蒜外泌体中含量较高，且与PFKFB3基因的3´-UTR区序列结合位点最多；课题组通过miR-396e过表达实验和PFKFB3活性抑制实验进一步明确，miR-396e介导的PFKFB3基因表达是大蒜外泌体调节巨噬细胞代谢重编程的关键机制。
大蒜外泌体miR-396调节PFKFB3表达驱动巨噬细胞代谢重编程进而通过巨噬细胞-肝细胞串扰改善肝功能失调的示意图
该项工作不仅发现了GDE具有抗炎活性，还初步阐明了GDE调节巨噬细胞葡萄糖代谢重编程、并通过巨噬细胞-肝细胞串扰改善肥胖小鼠肝功能失调的分子机制，不仅为GDE的临床应用提供了实验证据，还为肥胖等代谢疾病的防治提供了新的思路和靶点。
该论文的第一完成单位为重庆理工大学。重庆理工大学刘建辉教授、殷菲教授和重庆市人民医院郭红教授为共同通讯作者。重庆理工大学研究生刘锦帆、李维钊、边阳萍、蒋孝清为共同第一作者。这项工作得到了国家自然科学基金、重庆市科技局和重庆市教委重点项目等的资助。
参考文献：
Garlic-derived exosomes regulate PFKFB3 expression to relieve liver dysfunction in high-fat diet-fed mice via macrophage-hepatocyte crosstalk, Phytomedicine. 2023 Jan 29;112:154679. doi: 10.1016/j.phymed.2023.154679.
外泌体资讯网 Phytomedicine | 重庆理工大学刘建辉教授团队：大蒜来源的外泌体通过巨噬细胞-肝细胞串扰改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝功能失调
