中性粒细胞是人体抵御细菌入侵最主要的细胞类群，其正常随血液循环而流动。一旦有感染，中性粒细胞离开血管进入感染部位，对病原菌进行攻击。然而，在肿瘤中，中性粒细胞却扮演“双刃剑”的角色，既可以促进肿瘤也可以抑制肿瘤生长，这种截然相反的作用主要是中性粒细胞所处的微环境不同。因此，动员中性粒细胞发挥抗肿瘤作用具有重要意义。
囊泡（Microparticles）是细胞骨架发生改变，由细胞膜包裹细胞内容物以“出芽”的方式释放到细胞外、大小介于100-1000纳米的囊泡状结构。这种特殊结构是一种良好的生物载体，装载药物高效地杀伤肿瘤。同时，囊泡本身作为一种免疫调节剂可激活自身免疫抵抗肿瘤。研究证据表明载药囊泡除了激活中性粒细胞直接杀伤肿瘤，还可以激活T细胞，促进IFN-γ释放，然而其机制仍不清楚。尽管PD-1/PD-L1治疗在临床取得了较大的成功，但只有少数患者获益，其主要原因是较低的PD-1/PD-L1表达和PD-1/PD-L1抗体难以进入实体瘤。因此，如何增强免疫治疗效果非常关键。
2月7日，温州医科大学附属第一医院转化医学实验室施可庆/许平伟团队在Cancer Immunology Research上发表题为“Tumor cell–derived microparticles induced by methotrexate augment T-cell antitumor responses by down-regulating expression of PD-1 in neutrophils”的研究成果(2023 Feb 9;CIR-22-0595)。该研究证明了MTX-MP激活的中性粒细胞将其表面PD-1内化至溶酶体降解，并增强T细胞抗肿瘤免疫应答，通过与PD-L1抗体联合治疗，显著增强了PD-L1单独应用的效果。
该研究中，研究团队发现肿瘤微环境中活化的T细胞上调表达PD-L1，中性粒细胞上调表达PD-1，PD-1+中性粒细胞具有N2表型，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞激活。而载药囊泡治疗后T细胞抗肿瘤作用增强，进一步的研究发现中性粒细胞通过内吞形式摄取载药囊泡，介导中性粒细胞表面PD-1内化，并在溶酶体内降解，进而降低了对T细胞的抑制。该研究显示载药囊泡激活的中性粒细胞可释放弹性蛋白酶，该蛋白酶一方面杀伤肿瘤细胞，另一方面水解肿瘤基质，肿瘤基质被水解后有利于PD-1/PD-L1抗体和效应性T细胞的浸润，从而增强了PD-1/PD-L1的疗效。这一关键机制的阐明，对于载药囊泡治疗实体肿瘤具有重要意义，且为载药囊泡和PD-L1抗体的联合治疗提供了理论基础。目前“载药囊泡治疗肿瘤技术”已在湖北、河南、安徽、山东、天津等多省市获批临床应用，用于治疗癌性胸腹水和肝门外梗阻性胆管癌。
该研究受到国家自然科学基金，浙江省医药科技卫生项目，温州市科技局重点项目等项目的资助。温州医科大学转化医学实验室助理研究员许平伟博士为第一作者和共同通讯作者，主治医师张晓洁为共同第一作者，施可庆教授、金约朋副教授为共同通讯作者，硕士研究生陈凯、周清微、杨锦涛、戴聚钦等，本科生朱檬、贾如参与了该项研究。
参考文献：
Tumor cell–derived microparticles induced by methotrexate augment T-cell antitumor responses by down-regulating expression of PD-1 in neutrophils. Cancer Immunol Res. 2023 Feb 9;CIR-22-0595.
外泌体资讯网 Cancer Immunol Res|温州医科大学附属第一医院施可庆/许平伟：载药肿瘤囊泡激活的中性粒细胞促进T细胞抗肿瘤免疫
