细胞分泌的外泌体（Exosome）中含有蛋白质、环状RNA（circRNA）、长非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）等，通过与靶细胞膜融合释放其内物质在细胞间通讯中发挥重要功能。
来自空军军医大学的研究人员发现，耐药特性的胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）通过分泌包含circCABIN1的外泌体介导其耐药特性的传递。相关内容以“Exosome-transmitted circCABIN1 promotes temozolomide resistance in glioblastoma via sustaining ErbB downstream signaling”为题于2月8日发表在国际学术期刊Journal of Nanobiotechnology杂志上 (2023 Feb 8;21(1):45)。该研究阐明了外泌体circCABIN1在GBM替莫唑胺（TMZ）耐药中的重要作用和作用机制。
研究团队首先在PDX模型中建立了TMZ耐药的胶质瘤细胞系，通过共培养、FISH、免疫组化等发现：1、耐药细胞将其耐药特性传递给敏感细胞；2、耐药细胞分泌可以更多的外泌体；3、在敏感细胞内发现了CD63+-GFP标记的耐药细胞外泌体膜蛋白，这些现象提示外泌体在耐药特性传递过程中发挥重要作用。
随后，研究团队通过对外泌体测序筛选和相关实验，确定了circCABIN1为耐药特性传递的关键分子。研究团队为了进一步阐明circCABIN1成环的分子机制，通过RNA pull-down实验发现CABIN1 pre-mRNA结合蛋白中有三个前体mRNA剪接因子：EIF4A3、FUS、PTB，生物信息学分析发现circCABIN1 pre-mRNA的上下游各有3个EIF4A3的结合位点，进一步实验结果证实EIF4A3通过与CABIN1 pre-mRNA特定位点的结合，促进circCABIN1的成环表达。
最后，研究团队构建了靶向胶质瘤外泌体递送系统，通过递送multi-siRNA实现体内靶向干预circCABIN1和下游关键分子OLFML3逆转TMZ耐药，在PDX模型中展现出极好的治疗效果。
该成果的3点重要创新发现：
- 首次发现和鉴定出一个全新的circRNA/circCABIN1，外泌体-circCABIN1介导GBM替莫唑胺耐药性在细胞间传播；
- 首次阐明EIF4A3通过对前体mRNA剪接导致circCABIN1的成环机制；
- 首次构建Ang-exo/multi-siRNA体内靶向递送系统。
研究者的该项胶质瘤转化医学研究发现了胶质瘤患者发生替莫唑胺耐药的新机制，并提出了circCABIN1可作为胶质瘤替莫唑胺治疗疗效预判的有效分子标志物和干预靶点，为胶质瘤个性化靶向治疗提供了新的思路和视角。
参考文献：
Exosome-transmitted circCABIN1 promotes temozolomide resistance in glioblastoma via sustaining ErbB downstream signaling. J Nanobiotechnology. 2023 Feb 8;21(1):45. doi: 10.1186/s12951-023-01801-w.
外泌体资讯网 J Nanobiotechnology | 空军军医大学：外泌体传递的circCABIN1促进胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性
