随着老龄化人口的增长，与高龄相关的慢性骨退行性疾病变得更加普遍和严重。牙周炎（PD）在65岁及以上的美国人中患病率上升到70.1%，并与帕金森病与其他衰老相关疾病（如阿尔茨海默病和心血管疾病）的风险增加有关，这些疾病具有更严重的死亡率和发病率，但细胞和生物学机制尚不清楚。来自美国奥古斯塔大学的研究人员发现，小鼠树突状细胞（DC）和T细胞易受免疫衰老的影响，病原体牙龈卟啉单胞菌（PG）侵入DC，激活衰老相关的分泌表型（SASP）。PG激活DC了SASP的表型，释放能够促进细胞衰老的病理外泌体，加剧了牙龈组织和引流淋巴结的过早免疫衰老。相关内容以“Microbially-Induced Exosomes from Dendritic Cells Promote Paracrine Immune Senescence: Novel Mechanism of Bone Degenerative Disease in Mice”为题于2月1日发表在国际老年医学学术期刊Aging and Disease杂志上。
图：PG诱导的DC和CD4 T细胞分泌的外泌体促进骨质丢失牙周炎（periodontitis，PD）是一种由衰老或炎症引起的慢性炎症性疾病，在65岁以上的人群中尤其普遍。PD还与其他更严重的衰老相关炎症性疾病同时存在，其典型表现为外周炎症增强和免疫监测受损。这些合并症存在着一种共同的潜在机制，随着年龄的增长，衰老细胞的积累会增加。在老年小鼠的牙槽骨中发现了衰老骨细胞。衰老的巨噬细胞被证明存在于糖尿病小鼠的牙龈中，并可以被抗衰老剂二甲双胍改善，而雷帕霉素被报道抑制小鼠与衰老相关的牙槽骨质丢失。细胞衰老（Cellular senescence，CS）被定义为一种稳定的细胞周期阻滞，伴随明显的表型和功能改变，以及对各种细胞应激源的促炎性分泌反应。CS被认为是一种针对肿瘤发生的生理防御机制，包括发生在复制细胞和终分化细胞中的复杂炎症过程。CS可以表现为，受损或功能失调细胞的增殖停止以及伴随极端DNA或细胞损伤的凋亡抵抗。在CS中进一步观察到慢性炎症增加，伤口愈合受损，以及对微生物和肿瘤抗原无效的免疫反应。CS已经在一些与衰老相关的疾病中被发现，如动脉粥样硬化、糖尿病、肺病和许多其他疾病。去除衰老细胞可以减少与衰老相关的疾病，并增加小鼠的寿命。在长期暴露于细胞应激源条件下，过早衰老也可能发生在年轻人身上。CS应激源包括基因毒素，如抗癌药物阿霉素、活性氧、以及损伤相关的分子模式（DAMPs）。免疫细胞易于发生衰老，单核细胞、巨噬细胞、T细胞和树突状细胞（DC）均有因衰老导致功能不全的报道。衰老免疫细胞具有抗凋亡性、功能受损，并表达衰老相关分泌表型（SASP）。研究人员此前发现，非生物性口腔病原体牙龈卟啉单胞菌（PG）在体外感染DC并激活SASP。SASP由分泌细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8）和外泌体组成。外泌体是起源于内吞途径的纳米级细胞外囊泡（EVs），于1987年首次从网织红细胞中发现，在包括唾液在内的所有组织和体液中无处不在。外泌体含有的分子货物通过旁分泌传递给其他细胞并影响它们的功能。PD病变的一个特征是固有层聚集了大量树突状细胞（DCs）和CD4+ T细胞。牙周组织中不受调控的DC激活促进Th17介导的骨丢失。PD病变相关的DC和血流中均发现异常生物病原体PG。研究发现，在体外实验中发现PG是DC引起衰老的启动剂，涉及细胞入侵和外泌体的分泌。可溶性炎症因子如TNFa、IL-1α/β、IL-6、IL-8、IL-12在PD病变中局部释放，特别是IL-1β通过炎症小体的激活。在衰老DC中，随着脂多糖（LPS）的产生，基础促炎细胞因子水平升高，DC成熟能力降低。免疫衰老在PD发病机制和易感性中的作用在很大程度上仍未被探索。越来越多的证据支持外泌体在免疫衰老、炎症和衰老相关疾病中的关键作用。研究人员希望探索高龄和口腔生态失调在小鼠体内免疫衰老诱导中的作用，以及相关的SASP外泌体如何影响小鼠PD模型中的炎性骨丢失。研究人员采用年轻（4-5个月龄）以及老年（22-24个月龄）的小鼠进行结扎诱导的PD实验，并同时进行口服非生物性病原体以及注射PG诱导的DC外泌体，研究了这些发现在体内的生物学意义和所涉及的机制。牙龈和引流淋巴结（LN）的衰老分析证实，高龄和PD在衰老生物标志物β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）、p16 INK4A、p21Waf1/Clip1、IL6、TNFα和IL1β升高中的作用，伴随牙槽骨损失的增加，并被衰老抑制剂雷帕霉素逆转。牙龈和LN的免疫分型显示，髓系CD11c+ DC和T细胞在这些条件下特别容易在体内发生衰老。此外，PG诱导的DC外泌体是最有效的牙槽骨丢失和免疫衰老诱导物，并能够减轻年轻小鼠LN T细胞的衰老抗性。因此，免疫衰老在实验性牙周炎的病理生理学中起着关键作用，免疫衰老在高龄条件下加剧，并受口腔生态失调及其诱导的SASP外泌体诱导。参考文献：Microbially-Induced Exosomes from Dendritic Cells Promote Paracrine Immune Senescence: Novel Mechanism of Bone Degenerative Disease in Mice. Aging Dis. 2023 Feb 1;14(1):136-151.外泌体资讯网 Aging Dis丨病原体诱导树突状细胞分泌外泌体促进旁分泌性免疫衰老
