胰腺癌（pancreatic cancer, PC）是一种预后极差的恶性肿瘤, 其发病率几乎与死亡率相等, 尤其是在近年呈逐年上升的趋势。由于复杂的病理生理及缺乏早期诊断和预后的生物标志物，胰腺癌的整体存活率较低，患者确诊时通常即已是晚期，导致其死亡率居高不下甚至在近年呈现上升趋势。因此，早期诊断和有效的治疗方法对于改善胰腺癌患者的预后和生存率具有重要意义。外泌体，作为天然纳米颗粒，携带内源性蛋白质、核酸和亲代细胞的其他内容物，在胰腺癌诊断领域的潜力逐渐受到关注。此外，外泌体也被认为与临床相关的癌症恶化及转移过程密切相关。同时，外泌体的天然来源及携带生物分子（包括蛋白质和RNA）的能力使它们成为潜在可用于治疗胰腺癌的药物递送系统。
近日，来自新加坡国立大学、浙江大学及山东第一医科大学的研究人员讨论了外泌体在胰腺癌中的多种功能以及基于外泌体的新型胰腺癌诊断和治疗策略，并强调了使用外泌体促进诊断和治疗的未来前景，相关综述内容以“Multifunctional exosome-driven pancreatic cancer diagnostics and therapeutics”为题发表于3月17日发表在国际期刊Extracellular Vesicle杂志上。
在所有癌症中，胰腺癌的发病率居于第12位，死亡率居于第4位，患者早期常常没有症状或仅出现腹痛和体重减轻等非特异性症状，因此时常延误诊断，导致胰腺癌的总体存活率仅为8.2%。绝大部分的原因即是大多数患者在被诊断时已经达到疾病的晚期，而只有9%患者在早期疾病阶段接受治疗。此外，由于耐药性和不良反应，治疗效果往往存在局限性。因此，针对不同阶段的胰腺癌患者进行有效的早期筛查和靶向治疗对于改善患者的预后和生存率具有重要意义。
外泌体是细胞分泌的细胞外囊泡（大小为30-150 nm），通过转移其内容物（包括蛋白质、脂质和RNA）在局部和全身细胞间通讯中发挥重要作用。外泌体在胰腺癌进展中发挥重要作用，其可促进癌症的转移，如外泌体通过转移功能性核酸和蛋白质实现肿瘤微环境中的细胞通讯。这种通讯通过作用于免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、癌细胞等促进了肿瘤异常生长、侵袭和转移。此外，外泌体在癌症耐药性中扮演着重要角色，可能会影响癌症的治疗。肿瘤来源的外泌体主要三种途径介导耐药性：通过外泌体途径输出药物、中和基于抗体的药物和外泌体介导的miRNA（miR）转移。长期使用胰腺癌药物后，外泌体会对系统性耐药性产生作用。
图：外泌体结构及其在胰腺癌中的多种功能的示意图
现代科学致力于检测循环肿瘤生物标志物作为癌症诊断的非侵入性方法。然而，缺乏高特异性和敏感性的生物标志物仍是临床应用的主要局限所在。由于多种核酸和蛋白质在外泌体中保持稳定，可以同时进行多参数测量，并且增强检测特异性，使得外泌体相比其他循环肿瘤生物标志物具备一定优势。外泌体存在于各种体液中，在胰腺癌患者中，其携带由胰腺癌细胞表达或过度表达的特定成分，通过液体活检，可以检测到患者血浆中癌细胞来源的外泌体的特定成分，以此区分胰腺癌患者和健康受试者，并指示胰腺癌的进展状态。相比于常规检测方法，一些基于外泌体成分的PC诊断方法被证明是无创、敏感、特异、快速、相对便宜和易于操作的。此外，基于外泌体的液体活检样本量也极小，最低仅需2mL。大量研究报导了结合外泌体成分（蛋白质、核酸、其他代谢物）与新型材料和检测技术的诊断方法，可用于胰腺癌的早期筛查。另一方面，由于外泌体对于胰腺癌的疾病进程起到重要作用，其作为药物治疗的潜力也逐渐引起关注。它们可以有效靶向癌细胞并且具有低免疫原性，并可阻断肿瘤发生发展的信号通路。同时由于其携带PC肿瘤细胞的特异性标志物，外泌体也可以被修饰以刺激免疫系统，因此具有作为肿瘤疫苗的潜力。
基于外泌体在胰腺癌诊断和治疗中的巨大潜力及其与传统方法相比的优势，研究人员在该综述中指出，筛选基于外泌体的生物标志物组合可能是一种变革性的方法，可以为胰腺癌的筛查和诊断提供更高的灵敏度和特异性。此外，智能生物传感器等技术与外泌体的结合将在肿瘤筛查和早期检测中发挥更重要的作用，并为发现新的生物标志物提供强大的分析工具。同时，外泌体有潜力作为治疗靶点、疫苗或药物递送系统在胰腺癌治疗领域发挥作用。
作者指出，外泌体的诊断用途仍然存在一些局限性，而治疗用途仍处于起步阶段，在广泛应用之前需要克服许多障碍。首先，主要的外泌体提取方法仍然是多次超速离心步骤，该方法复杂且耗时，并且会导致相对明显的批次间差异。当前表征方法的灵敏度较低。这些障碍会给大规模生产和表征带来困难。其次，无论是细胞培养基还是体液和植物，外泌体都是天然来源的载体，包含蛋白质和RNA等复杂成分。 这些物质可能会对检查结果或接受治疗的患者产生影响。第三，与合成药物递送囊泡相比，外泌体更难装载药物或诊断试剂，其装载效率和释放曲线往往不尽如人意。为了解决这些与基于外泌体的诊断和治疗相关问题，需要开发低成本的大规模生产、分离方法和具有高灵敏度的表征方法，且要严格控制外泌体来源，确保安全性和一致性。近期，新技术的出现为解决这些问题带来了可能，新的分析技术可用于促进下一代合成系统的工程，可以生产人工外泌体或模拟物以克服无菌、大规模生产和监管相关的挑战，如载药脂质体与外泌体融合以提高装载能力。这些技术为增强基于外泌体的诊断和治疗提供了新途径。总的来说，外泌体可以行使多种功能来促进PC诊断和治疗技术的发展，未来有望在外泌体驱动的胰腺癌诊断治疗中的研究和应用方面取得更多实质性成果。
参考文献：
Multifunctional exosome-driven pancreatic cancer diagnostics and therapeutics. Extracellular Vesicle. 2023. 2: 2773-0417.
