本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了目前细菌来源的外膜囊泡在调节肠道稳态中的功能作用相关研究进展；第2篇文章介绍了曲度感应肽用于抑制肿瘤来源外泌体，促进肿瘤免疫治疗效果；第4篇文章介绍了外泌体运出STING寡聚体，降低细胞免疫激活水平的功能作用；第8篇文章介绍了肿瘤来源成纤维细胞释放的外泌体miRNA调控肿瘤干性特征。
- 1.Versatility of bacterial outer membrane vesicles in regulating intestinal homeostasis.
- 细菌外膜囊泡在调节肠道稳态中的多功能性。
- [Sci Adv] PMID: 36921043
摘要：外膜囊泡 (OMV) 在细菌的种内和种间通讯中起着至关重要的作用。然而，肠道微生物群衍生的OMVs 在肠道中的细胞外机制仍然知之甚少。在这里，我们报告说，从 Akkermansia muciniphila 释放的 OMV 能够 (i) 通过膜融合选择性地促进有益细菌的增殖来恢复肠道微生物群失调的平衡，(ii) 通过转移到 Peyer 淋巴集结中引发粘膜免疫球蛋白 A 反应，随后激活 B 细胞和树突状细胞，以及 (iii) 通过进入肠上皮细胞刺激紧密连接和粘液的表达来维持肠屏障的完整性。我们证明将肠道微生物群相关的 OMV 移植到肠道可以减轻结肠炎并通过调节肠道稳态增强抗程序性细胞死亡蛋白 1 对结直肠癌的治疗。这项工作揭示了肠道微生物群衍生的 OMV 在肠道生态学中的重要性，为疾病干预和治疗提供了一个替代目标。
- 2.Curvature-sensing peptide inhibits tumour-derived exosomes for enhanced cancer immunotherapy.
- 曲度感应肽抑制肿瘤来源的外泌体以增强癌症免疫治疗。
- [Nat Mater] PMID: 36959501
摘要：肿瘤来源的外泌体 (T-EXO) 阻碍免疫检查点阻断疗法，促使药理学努力抑制它们。受抗病毒曲度感应肽如何破坏外泌体大小范围内的膜包膜病毒颗粒的启发，我们设计了一种广泛有用的策略，重新利用工程化的抗病毒肽来破坏膜包被的 T-EXO，以实现协同癌症免疫治疗。膜靶向肽抑制各种癌症类型的 T-EXO，并表现出与肿瘤微环境相关的 pH 值增强的膜破坏。 T-EXO 破坏肽和基于程序性细胞死亡蛋白 1 抗体的免疫检查点阻断疗法的组合改善了荷瘤小鼠的治疗结果。肽介导的 T-EXO 破坏不仅可以降低循环外泌体程序性死亡配体的水平，还可以恢复 CD8 + T 细胞效应子功能，防止转移前生态位形成并重塑体内肿瘤微环境。我们的研究结果表明，肽诱导的 T-EXO 耗竭可以增强癌症免疫治疗，并支持肽工程在外泌体靶向应用中的潜力。
- 3.M2 Macrophage-Derived sEV Regulate Pro-Inflammatory CCR2+ Macrophage Subpopulations to Favor Post-AMI Cardiac Repair.
- M2 巨噬细胞衍生的 sEV 调节促炎性 CCR2+ 巨噬细胞亚群以促进 AMI 后心脏修复。
- [Adv Sci (Weinh)] PMID: 36950739
摘要：组织驻留心脏巨噬细胞亚群介导急性心肌梗死 (AMI) 后的心脏组织炎症和修复。表达 CC 趋化因子受体 2 (CCR2) 的巨噬细胞与 M1 极化巨噬细胞具有表型相似性，具有促炎作用，可将 CCR2 + 循环单核细胞募集至梗塞心肌。来自 CCR2 巨噬细胞的小细胞外囊泡 (sEV)，其表型类似于 M2 极化巨噬细胞，可促进抗炎活性和心脏修复。在这里，作者从 M2 极化的骨髓衍生巨噬细胞中收集了 M2 巨噬细胞衍生的 sEV (M2 EV)，用于心肌内注射和 sEV 介导的抗炎活性在缺血再灌注 (I/R) 损伤心脏中的重演。大鼠和猪接受假手术； I/R 未经治疗；或 I/R 与自体 M2 EV 治疗。M2 EV 挽救了心脏功能并减弱了损伤标志物、梗塞面积和疤痕大小。 M2 EV 抑制 CCR2 + 巨噬细胞数量，减少单核细胞衍生的 CCR2 + 巨噬细胞向梗死部位的募集，诱导 M1 到 M2 巨噬细胞转换并促进新血管形成。对 M2 EV microRNA 含量的分析揭示了丰富的 miR-181b-5p，它调节巨噬细胞葡萄糖摄取、糖酵解并减轻线粒体活性氧的产生。 miR-181b-5p 的功能性阻断不利于有益的 M2 EV 作用，并导致无法抑制 CCR2 + 巨噬细胞数量和梗塞面积。综上所述，这项研究表明，M2 EV 可以挽救心肌功能，改善心肌修复，并通过 miR-181b-5p 依赖性机制调节 CCR2 + 巨噬细胞，表明无细胞治疗 AMI 的一种选择。
- 4.STAM transports STING oligomers into extracellular vesicles, down-regulating the innate immune response.
- STAM 将 STING 寡聚体转运到细胞外囊泡中，下调先天免疫反应。
- [J Extracell Vesicles] PMID: 36946680
摘要：干扰素基因刺激物 (STING) 介导针对受损的内源性双链 DNA 和外源性病毒感染的先天免疫反应。 STING 的位置对于防御信号通路的准确控制至关重要。最近，已经报道了细胞外囊泡(EV) 在先天免疫信号调节中的作用。然而，STING 在EV中所扮演的特殊角色以及相关机制在很大程度上仍不为人知。在此，我们报告当 STING 在细胞中被激活时，源自这些细胞的 EV 携带 STING 寡聚体。信号转导衔接分子 1 (STAM) 被发现是一种 STING 转运蛋白，它直接与 STING 相互作用并促进 STING 转运到 EV 中。重要的是，将 STING 转移到 EV 中是STING 降解、抑制先天免疫反应的一种机制。总之，我们阐明了 STING 转运至 EV 的机制和功能，增加了对 STING 活性调节的理解。
- 5.ExosomePurity: tumour purity deconvolution in serum exosomes based on miRNA signatures.
- ExosomePurity：基于 miRNA 特征的肿瘤血清外泌体纯度去卷积分析。
- [Brief Bioinform] PMID: 36961325
摘要：外泌体装载从癌细胞分泌的具有肿瘤特征的生物分子，在肿瘤发生和癌症进展中起着关键作用，从而为非侵入性癌症监测提供了潜力。由于在肿瘤患者的液体活检中，癌细胞来源的外泌体经常与健康细胞的外泌体混合，因此准确测量肿瘤细胞来源的外泌体的纯度不仅对于早期检测至关重要，而且对于诊断生物标志物的公正鉴定也至关重要。在这里，我们提出了“ExosomePurity”，这是一种肿瘤纯度反卷积模型，用于根据微核糖核酸(miRNA)-Seq 数据估计癌症患者肿瘤血清外泌体纯度。我们首先将不同表达的 miRNA 识别为特征，以区分癌细胞和健康细胞来源的外泌体。然后，开发了反卷积模型来估计血清中癌症外泌体和正常外泌体的比例。模型预测的纯度在模拟数据和实际数据中显示出与实际纯度的高度相关性。此外，该模型在不同级别的噪声背景下都具有鲁棒性。肿瘤纯度也用于校正差异表达基因分析。 ExosomePurity 使研究界能够研究非侵入性早期诊断并更有效地追踪癌症的进展。
- 6.Intranasal delivery of BDNF-loaded small extracellular vesicles for cerebral ischemia therapy.
- 鼻内递送载有 BDNF 的小细胞外囊泡用于脑缺血治疗。
- [J Control Release] PMID: 36958402
摘要：间充质干细胞 (MSC) 在动物研究和临床试验中显示出治疗脑缺血的希望，但其临床应用仍面临许多挑战。利用小细胞外囊泡 (sEV) 可以克服这些挑战。在这项研究中，我们在培养的 MSC 中过表达脑源性神经营养因子 (BDNF)，并使用阴离子交换层析纯化 sEV。在缺血性中风小鼠模型中，sEVs 在鼻内给药后选择性地靶向梗塞周围区域，BDNF 加载增强了 sEVs 在改善功能行为、梗塞体积减少、神经发生增加、血管生成、突触可塑性和纤维等方面指示的神经修复的功效保存，以及减少炎症细胞因子表达和神经胶质反应。 sEVs 和 BDNF-sEVs 的鼻内给药导致神经保护相关基因的上调和炎症相关基因的下调，BDNF-sEVs 治疗激活了缺血脑中的 BDNF/TrkB 信号传导。 sEV 和 BDNF-sEV 的转录组学和蛋白质组学分析揭示了丰富的参与神经保护和抗炎的蛋白质和 miRNA，BDNF-sEV 显示出与sEV 不同的特征。总之，鼻内递送载有 sEVs 的 BDNF是治疗脑缺血的一种有前途的替代策略。
- 7.Exosomal Lnc NEAT1 from endothelial cells promote bone regeneration by regulating macrophage polarization via DDX3X/NLRP3 axis.
- 来自内皮细胞的外泌体 Lnc NEAT1 通过 DDX3X/NLRP3 轴调节巨噬细胞极化来促进骨再生。
- [J Nanobiotechnology] PMID: 36941678
摘要：骨再生是一个复杂的过程，涉及成骨和炎症之间的相互作用。微环境中的巨噬细胞有助于骨代谢。大量证据表明，传递 lncRNA 的外泌体是各种生物过程中细胞相互作用的关键纳米载体，尤其是成骨过程。然而，外泌体和巨噬细胞之间调控关系的潜在机制尚待阐明。在目前的研究中，我们旨在探索携带核富集转录本 1 (NEAT1) 的人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 来源的外泌体在 M2 极化巨噬细胞介导的成骨过程中的作用，并阐明其潜在机制。我们证明了表达 NEAT1的 HUVEC 衍生的外泌体在体外显着增强了 M2 极化并减轻了 LPS 诱导的炎症。此外，外泌体诱导的巨噬细胞条件培养基间接促进了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的迁移和成骨分化。从机制上讲，携带 NEAT1 的 Exos 显着降低了DDX3X和NLRP3的表达。 DDX3X过表达质粒转染RAW264.7细胞后NLRP3蛋白水平显着升高。此外，外泌体中 NEAT1 的敲低部分抵消了 Exos 的上述作用。大鼠模型的结果表明，HUVECs 衍生的外泌体在体内显着增加抗炎细胞因子 (IL-10) 和减少促炎细胞因子 (IL-1β 和 IL-6)，有助于改善 LPS 诱导的炎症。随后，我们进一步证实包裹在海藻酸盐/明胶甲基丙烯酸酯 (GelMA) 互穿聚合物网络 (IPN) 水凝胶中的 HUVECs 衍生外泌体可以促进骨再生，促进血管生成，增加 M2 极化巨噬细胞的浸润以及降低 NLRP3在大鼠颅骨缺损模型中的表达。 HUVECs 衍生的外泌体通过 DDX3X/NLRP3 调节轴诱导巨噬细胞的 M2 极化，从而能够传递 NEAT1 以减轻炎症，最终在体内海藻酸盐/GelMA IPN 水凝胶的帮助下促进成骨。因此，我们的研究在 HUVEC 衍生的外泌体包裹的复合水凝胶的帮助下提供了骨愈合的见解，这在可预见的未来显示出使用骨组织工程的潜力。
- 8.Cancer-associated fibroblast-derived miR-146a-5p generates a niche that promotes bladder cancer stemness and chemoresistance.
- 癌症相关的成纤维细胞衍生的 miR-146a-5p产生了一个促进膀胱癌干性和化学抗性的生态位。
- [Cancer Res] PMID: 36939397
摘要：癌症干细胞样细胞 (CSC) 在包括膀胱尿路上皮癌 (UBC) 在内的许多癌症类型的化疗耐药和复发中发挥着关键作用。除了内在信号通路外，来自肿瘤微环境 (TME) 的细胞外信号对于 CSC 的维持也是不可或缺的。为了更好地了解 TME 介导的 UBC CSC 生成和支持所涉及的机制，我们在本研究中重点关注了癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的作用。 CAF 中miR-146a-5p 的过表达促进了 CAF 与 UBC 细胞的相互作用、癌症干性和对吉西他滨和顺铂治疗的化疗耐药性。从机制上讲，miR-146-5p 通过增强转录因子 YY1 的募集上调 CAF 中的 SVEP1。同时，通过靶向 UBC 细胞中 ARID1A 和PRKAA2（也称为 AMPKα2）mRNA 的 3'UTR，CAF 分泌的 miR-146a-5p 促进了癌症干性和化学抗性。 ARID1A 的下调导致 SOCS1 的抑制和随后的 STAT3 激活，而 PRKAA2 的下调导致 mTOR 信号的激活。 UBC 患者血清中外泌体 miR-146a-5p 水平升高与肿瘤分期和复发风险相关。这些发现共同表明，CAF 衍生的 miR-146a-5p 可以促进 UBC 的干性并增强化疗耐药性。外泌体 miR-146a-5p 可能是 UBC 复发的生物标志物和潜在的治疗靶点。
- 9.Plasma exosome miRNA-26b-3p derived from idiopathic short stature impairs longitudinal bone growth via the AKAP2/ERK1/2 axis.
- 源自特发性矮小身材的血浆外泌体miRNA-26b-3p 通过 AKAP2/ERK1/2 轴损害纵向骨生长。
- [J Nanobiotechnology] PMID: 36927779
摘要：目前，特发性矮小症（ISS）的病因尚不清楚。对 ISS 分子机制的了解不足在很大程度上限制了这一策略对安全有效的临床治疗的应用。 ISS 儿童的血浆外泌体与正常人软骨细胞共培养。通过高通量 microRNA 测序和生物信息学分析，确定了 ISS 和正常儿童外泌体 miRNA 的差异表达。免疫组化、原位杂交、RT-qPCR、蛋白质印迹、荧光素酶表达、基因过表达和敲除等方法揭示了 ISS 儿童异常表达的外泌体 miRNA 损害纵向骨生长的关键信号通路。在 ISS 血浆外泌体与人正常软骨细胞共培养后，软骨细胞增殖和软骨内骨化受到抑制。高通量 microRNA 测序和 RT-qPCR 证实血浆外泌体 miR-26b-3p 在 ISS 儿童中上调。同时，外泌体miRNA-26b-3p在区分ISS和正常儿童方面表现出高度的特异性和敏感性。拯救实验表明，miR-26b-3p的下调明显改善了ISS外泌体引起的软骨细胞增殖和软骨内骨化的抑制。随后，miR-26b-3p 过表达再次抑制软骨细胞增殖和软骨内骨化。原位杂交证实了miR-26b-3p 与 AKAP2 在软骨细胞中的共定位。体外和体内试验显示外泌体 miRNA-26b-3p 通过 AKAP2 /ERK1/2 轴损害纵向骨生长。该研究首次证实 miR-26b-3p 在 ISS 血浆外泌体中的过表达通过抑制 AKAP2/ERK1/2 轴导致生长板软骨增殖和软骨内骨化障碍，从而诱导 ISS。本研究为ISS的病因病理学研究提供了新的研究方向，为ISS的生物治疗提供了新的思路。
- 10.Large vesicle extrusions from C. elegans neurons are consumed and stimulated by glial-like phagocytosis activity of the neighboring cell.
- 来自 C. elegans 神经元的大囊泡挤出物被邻近细胞的神经胶质样吞噬作用消耗和刺激。
- [Elife] PMID: 36861960
摘要：处于压力下的秀丽隐杆线虫神经元可以产生巨大的囊泡，直径几微米，称之为exophers。目前的模型表明，exophers 具有神经保护作用，为受压的神经元提供了一种机制来排出有毒的蛋白质聚集体和细胞器。然而，人们对 exopher 离开神经元后的命运知之甚少。我们发现由线虫中的机械感觉神经元产生的exophers 被周围的皮下皮肤细胞吞没，然后分解成许多更小的囊泡，这些囊泡获得皮下吞噬体成熟标记，囊泡内容物逐渐被皮下溶酶体降解。与作为 exopher 吞噬细胞的皮下组织一致，我们发现 exopher 去除需要皮下肌动蛋白和 Arp2/3，并且与新形成的 exophers 相邻的皮下质膜在出芽过程中积累动态 F-肌动蛋白。吞噬的 exopher-phagosomes 的有效裂变以产生更小的囊泡并降解其内容物需要吞噬体成熟因子 SAND-1/Mon1、GTPase RAB-35、CNT-1 ARF-GAP 和微管运动相关 GTPase ARL-8，这表明吞噬体裂变和吞噬体成熟的紧密耦合。需要溶酶体活性来降解皮下组织中的 exopher 内容物，但不需要溶酶体活性来将 exopher-phagosome 分解成较小的囊泡。重要的是，我们发现皮下组织中的 GTPase ARF-6 和效应子 SEC-10/exocyst 活性，以及 CED-1 吞噬受体，是神经元有效产生 exopher 所必需的。我们的研究结果表明，神经元需要与吞噬细胞发生特定的相互作用才能产生有效的exopher，这是一种可能与哺乳动物外生发生有关的机制特征，并且类似于影响神经退行性疾病的吞噬神经胶质细胞对神经元的修剪。
- 11.Single Molecule Localization Microscopy for Studying Small Extracellular Vesicles.
- 用于研究小细胞外囊泡的单分子定位显微镜。
- [Small] PMID: 36635058
摘要：小细胞外囊泡 (sEV) 是 30-200 纳米的纳米囊泡，富含独特的核酸、脂质和蛋白质。 sEV 由所有类型的细胞释放，并已成为细胞间通讯的关键介质。尽管许多研究都涉及sEVs 在健康和疾病中的作用，但由于缺乏合适的成像技术，sEVs 生物发生和摄取的确切机制仍未得到探索。对于 sEVs 功能研究，成像长期以来依赖于分辨率仅为 200-300nm 的传统荧光显微镜，因此会产生模糊的图像。为了打破这个分辨率限制，超分辨率显微镜技术的最新发展，特别是单分子定位显微镜 (SMLM)，扩大了对几纳米水平的亚细胞细节的理解。 SMLM 的成功依赖于使用具有出色闪烁特性的适当荧光团。在这篇综述中，重点介绍了 SMLM 的基本原理，并总结了 SMLM 在 sEV 生物学中的应用现状。接下来，通过应用不同的标记策略来研究 sEV 生物发生及其与远处受体细胞的生物分子相互作用，讨论了如何将用于细胞成像的 SMLM 技术转化为 sEV 成像。
- 12.Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate HSCs to promote liver fibrosis.
- 肝细胞来源的富含 MASP1 的小细胞外囊泡可激活 HSC 以促进肝纤维化。
- [Hepatology] PMID: 35849032
摘要：肝纤维化是一种以不同病原体为特征的慢性疾病；肝细胞和 HSC 之间失调的相互作用导致了这种疾病。 β-arrestin 1 (ARRB1) 在肝纤维化中起重要作用；然而，ARRB1 对肝纤维化过程中肝细胞和 HSC 之间串扰的影响尚不清楚。本研究的目的是研究 ARRB1 如何在肝纤维化过程中调节肝细胞和 HSC 的活化。获得正常和纤维化的人肝脏和血清样品。构建了CCl 4 诱导的肝纤维化和蛋氨酸-胆碱缺乏诱导的NASH模型。分离原代肝细胞和 HSC，并使用人肝 LO2 和星状 LX2 细胞。纯化了小细胞外囊泡 (EV)，并鉴定了关键蛋白质。 ARRB1 在肝细胞中上调并与肝纤维化中的自噬阻断相关。 ARRB1 通过抑制多泡体溶酶体降解和激活 Rab27A 来增加肝细胞来源的小 EV 的释放，从而激活 HSC。蛋白质组学分析表明，结合甘露聚糖的凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP1) 在肝细胞衍生的小 EV 中富集，并通过 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/激活转录因子 2 (ATF2) 信号激活 HSC。ARRB1 上调肝细胞中 MASP1 的表达。 MASP1 促进小鼠肝纤维化。临床上，肝纤维化患者的血清和肝组织中MASP1表达升高。 ARRB1 通过调节自噬溶酶体/多泡体通路和 Rab27A 上调肝细胞来源的富含 MASP1 的小型 EV 的释放。肝细胞来源的 MASP1 通过 p38 MAPK/ATF2 信号激活 HSC 促进肝纤维化。因此，MASP1 是肝纤维化的关键治疗靶点。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
